中医药在慢心衰治疗中的几个问题有效规范安全

中医药在慢心衰治疗中的几个问题有效规范安全第一页，共五十四页。现代医学治疗心衰的现状第二页，共五十四页。心衰的流行病学现状慢性心力衰竭危害大，5年生存率与恶性肿瘤相当，是心血管疾病防治的最后战场；我国35-74岁人群心衰发病率为0.9%[1]，患病率随年龄增长而增加，65岁以上人口发病率明显增加[2,3]，70～80岁之间的发病率是10%-20%[4]，预计全国患者可达500万以上；国外心衰占急诊入院患者的5%，占住院患者的10%，占国家健康卫生消费的2%，这些费用大多是住院消费[5]。[1]2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南，中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．中华心血管病杂志，2007，35（12）[2]MosterdA,HoesAW.Clinicalepidemiologyofheartfailure.Heart2007;93:1137–1146.[3].AmericanHeartAssociation.Heartdiseaseandstrokestatistics:2005update.Dallas,TX:AmericanHeartAssociation,2005.[4].CottdienerJS,McClellandRL,MarshallR,etal.Outcomeofcongestiveheartfailureinelderlypersons:influenceofleftventricularsystolicfunction.AnnInternMed2002;137:631-639.[5]StewartS,JenkinsA,BuchanS,McGuireA,CapewellS,McMurrayJJ.ThecurrentcostofheartfailuretotheNationalHealthServiceintheUK.EurJHeartFail2002;4:361–371.第三页，共五十四页。心衰概念和指南不断更新在过去的10-15年间，心力衰竭的治疗目的已从改善血液动力学,转变为阻断神经内分泌过度激活，提高生活质量，延长寿命ESC和ACC/AHA每隔3-4年更新一次心力衰竭诊治指南，中华医学会也在跟进更新。2005年欧美指南确定了CRT和ICD改善心力衰竭症状并降低死亡率的作用，明确提出心衰应分为“A、B、C、D”四期。2008年ESC和2009年ACC/AHA心力衰竭指南开始关注急性心力衰竭或心力衰竭住院期的治疗问题，并提出以射血分数保存(PEF)或正常(NEF)的心力衰竭概念代替舒张性心力衰竭(DHF)。2010美国心衰学会发布了新的心力衰竭指南。我国心力衰竭专家组发表了2007年版心衰指南和2010年急性心力衰竭指南。……

第四页，共五十四页。恶性循环加重住院出院好转药物治疗非药物治疗死亡总数心衰的现代医学防治现状再住院率生存质量经济负担如何继续寻求进一步降低病死率、再住院率、提高生存质量，减轻经济负担？+现状目标第五页，共五十四页。中医药治疗心衰的有效性和问题第六页，共五十四页。中医药治疗心衰的历史悠久上溯至两千年前，《黄帝内经》已有对心衰相关临床病症的记录；《伤寒杂病论》有较多的诊疗相关记录，有些方药至今应用仍被临床有效应用；“心衰”，首见于宋代《圣济总录·心脏门》，分属于心痹、惊悸、怔忡、水肿、喘证、胸痹等范畴。基本病机认识日趋统一：本虚标实，病位在心，而及五脏第七页，共五十四页。中医药治疗心衰有效吗？疗效决定了其存在！相关文献总结及小规模临床研究表明：中医药在稳定心衰患者病情、改善心功能、提高生存质量等方面具有疗效和安全性，每天都有有效的案例；已有多个针对心衰不同证型的中药制剂上市；中医药各种剂型被广泛应用于心衰的治疗，中西药联合已成为我国现代心衰治疗的现实模式之一，甚至许多严重心衰患者常被建议“喝中药”！第八页，共五十四页。文献检索方法电子检索中国期刊全文数据库(1979.01～2009.04)、中文科技期刊全文数据库(1989.01～2009.04)、中国生物医学文献光盘数据库(1978～2009)、PubMed(1978～2009.04)和eCochraneLibrary(2009年第3期)手工检索相关杂志文献纳入标准：西药常规加参麦注射液VS单纯西药常规治疗心力衰竭的临床随机对照研究文献；文献质量评价和提取：Cochrane协作网等相关方法；结果：共纳入15个研究，1174个病例。参麦注射液治疗心力衰竭的系统评价侯雅竹,毛静远,王贤良,刘春香,张川,.参麦注射液治疗心力衰竭疗效与安全性的系统评价[J].中国循证医学杂志,2010,(8).第九页，共五十四页。参麦注射液治疗心力衰竭的系统评价参麦注射液对心力衰竭临床综合疗效影响的评价参麦注射液对心力衰竭患者EF影响的评价（随机效应模型）参麦注射液对E/A比值的影响（据文献权重大小所做亚组分析）参麦注射液对6MWT的影响（1项研究）结论：西药常规加参麦注射液较单纯西药可进一步提高临床疗效！？第十页，共五十四页。文献检索方法：计算机检索CNKI(1979.01～2009.12)、VIP(1989.01～2009.12)、CBM(1978～2009)、PubMed(1978～2009.12)和Cochrane图书馆(2009年第4期)手工检索相关杂志文献纳入标准：西药常规加参附注射液VS单纯西药常规治疗心力衰竭的临床随机对照研究文献；文献质量评价和提取：同前结果：共纳入16个研究，1117个病例。参附注射液治疗心力衰竭的系统评价

侯雅竹,毛静远,王贤良,李嘉,刘春香,.参附注射液治疗心力衰竭的系统评价[J].中国循证医学杂志,2011,(3).第十一页，共五十四页。参附注射液治疗心力衰竭的系统评价参附注射液对心力衰竭临床综合疗效影响的评价参附注射液对心力衰竭中医证候疗效影响的评价参附注射液对心力衰竭患者EF影响的评价参附注射液对心力衰竭患者LVDD影响的评价参附注射液对心力衰竭患者BNP值影响的评价结论：西药常规加参附注射液较单纯西药治疗可进一步提高临床疗效！？

第十二页，共五十四页。文献检索方法：同前文献纳入标准：芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的随机对照临床试验文献质量评价和提取：同前结果：纳入11个研究，1196个病例。芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭疗效的系统评价

刘春香,毛静远,王贤良,侯雅竹,张川,.芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的系统评价[J].中成药,2010,(4).第十三页，共五十四页。芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的系统评价中医证候的改善Lee氏心力衰竭计分的降低6分钟步行距离的增加左室射血分数的增加左室舒张末期内径的减少NYHA心功能分级的改善结论：加用芪苈强心胶囊治疗慢性心衰可进一步提高疗效！？第十四页，共五十四页。中医药在心衰治疗指南中的尴尬地位NaturoceuticaluseisnotrecommendedforreliefofsymptomaticHForforthesecondarypreventionofcardiovascularevents.Patientsshouldbeinstructedtoavoidusingnaturalorsyntheticproductscontainingephedra(mahuang),ephedrine,oritsmetabolitesbecauseofanincreasedriskofmortalityandmorbidity.Productsshouldbeavoidedthatmayhavesignificantdruginteractionswithdigoxin,vasodilators,betablockers,antiarrhythmicdrugs,andanticoagulants.(StrengthofEvidence=B)Section6:NonpharmacologicManagementandHealthCareMaintenanceinPatientsWithChronicHeartFailure.2010_heart_failure_guideline.

JournalofCardiacFailureVol.16No.62010第十五页，共五十四页。中医药治疗心衰的“瓶颈”特色疗效不明确，缺证据！临床研究不规范，指标软！辨证分型不统一，难推广！各家分型极不一致，到目前为止，尚无辨证分型的统一标准，少则2个证型，多达10个证型△，多数报道分3个～6个证型，不统一的辨证分型不便于临床把握。16△张大荣.慢性充血性心力衰竭的中医药治疗[J].中医文献杂志，1995，2(4):25.第十六页，共五十四页。中医辨治心衰方案能简化规范吗？第十七页，共五十四页。证型规范的文献分析检索1987~2007年发表的中医药治疗心衰文献排除无两型以上辨证分型，或无明确样本数，或基础病为肺心病、肥厚型心肌病，或只以本虚、标实病机进行辨证分型的文献入选文献22篇涉及病例1795例男性949例，女性846例年龄13-87岁基础病包括：冠心病、高血压病、风心病、心肌病等总结心衰的常见证候要素、证候类型及其分布规律证候要素分类与归类合并提取辨证分型及相应样本数等信息第十八页，共五十四页。证候要素分布第十九页，共五十四页。在各种证型中，气虚、阴虚、阳虚、血瘀、水饮是心衰较为重要的证候要素；气虚、阴虚、阳虚是主要虚性证候要素，根据气血阴阳辨证的规律，可将其分为气（阳）虚和气阴两虚两个证型；血瘀、痰饮是主要的实性证侯要素；根据文献提示本虚标实为多的特点，可将心衰的证侯类型简化归纳出两个基本证型：

气(阳)虚兼血瘀和/或痰饮气阴两虚应证组合（证型归类）蔡辉,毛静远,王强等.慢性心力衰竭中医辨证规律的文献分析[J].四川中医,2011,(7).第二十页，共五十四页。证型规范的专家意见集成在文献分析研究基础上，筛选出心衰的常见证型按其与心衰的相关性分别计0~5分作为专家咨询内容心衰中医证候专家咨询（调查）表采用专家积极系数，权重系数，频次、频率等统计方法德尔菲法（Delphi法）北京、天津、上海等9个省市13家医院31位高级职称专家第二十一页，共五十四页。根据证候要素的定义及分类原则Δ，对17个证型包含证素归类如下：气虚（心气亏虚、气虚）、阳虚（心肾阳虚、阳虚）、阴虚（心肾阴虚、阴虚）、血瘀、痰饮。证候要素重要性、敏感性程度积分百分比（%）气虚72623.11阴虚58818.71阳虚3109.87血瘀86727.59痰饮65120.7222Δ张志斌，王永炎．证候名称及分类研究的回顾与假设的提出[J]．北京中医药大学学报，2003，26（2）：1-4．证候要素归类分析第二十二页，共五十四页。

3个虚性证候要素以气虚为主，阴阳为辅按阴阳辨证的应证组合规律，可以分为气(阳)虚和气阴两虚2个实性证候要素在心衰中所占比例大致相等临床辨证可分为：气(阳)虚气阴两虚血瘀和/或痰饮证侯要素的应证组合崔小磊,毛静远,王贤良等.中医药治疗心力衰竭用药专家调查分析[J].中成药,2009,(9).崔小磊,毛静远,王贤良等.Delphi法在心力衰竭中医四诊信息条目筛选中的应用[J].辽宁中医杂志,2009,(4).

第二十三页，共五十四页。证型分布的流行病学调查研究24文献分析专家咨询提取中医四诊信息初步形成心衰中医证候特征流行病学调查表预调查形成正式的心衰中医证候特征流行病学调查表调查天津市8家医院的249例慢性心衰患者成立调查小组组织统一培训第二十四页，共五十四页。中医证候要素分布特征94%患者具有一定程度的气虚表现，伴有阴虚者41.4%、阳虚44.2%标实证素中血瘀在77.5%的患者可见，痰饮在28.1%的患者可见虚实夹杂者69.9%，纯虚证23.3%，纯实证仅6.8%心衰的证候要素分布中虚性证候以气虚为主，阴、阳虚为辅；实性证候要素中以血瘀、痰饮居多。崔小磊,毛静远,王贤良等.心力衰竭中医证候流行病学调查表的设计.北京中医药.2009,28（3）.第二十五页，共五十四页。建议推广的中医辨证标准基于前期研究，建议心衰临床分为气阴虚血瘀和/或痰饮、气阳虚血瘀和/或水饮两大类。气阴虚血瘀证主症：气短、乏力、心悸。次症：①口渴/咽干；②盗汗；③五心烦热；④面色/口唇紫暗。舌脉：舌质暗红或紫暗（或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫），舌体瘦，少苔或无苔或剥苔或有裂纹，脉细数无力或结代。气阳虚血瘀证主症：气短、乏力、心悸。次症：①怕冷和/或喜温；②胃脘/腹/腰/肢体冷感；③冷汗；④面色/口唇紫暗。舌脉：舌质紫暗（或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫），舌体胖大，或有齿痕，脉沉、迟、无力。具备主症

，次证中2项表现，结合舌脉，即可诊断。兼证——痰饮证①小便短少；②胸/腹/肢体胀满；③咳嗽/咯痰④面浮/肢肿⑤舌苔润滑。具有兼证1项即可诊断为合并痰饮证。第二十六页，共五十四页。基于简化规范的辨证治疗是否依然有效？第二十七页，共五十四页。专家咨询临床调查生脉散，真武汤，保元汤，葶苈大枣泻肺汤气（阳）虚气阴两虚血瘀和（或）水饮文献回顾补益强心片芪苈强心胶囊参附注射液丹红注射液等参麦注射液基于简化辨证的治疗方案集成丹红注射液等参附强心丸参麦胶囊第二十八页，共五十四页。29LVEF#↑四诊信息积分#↓明尼苏达生存质量评分#↓全因死亡事件↓死亡或心血管事件↓

死亡或心衰再住院↓

近期-出院中期-6月远期-12月TNF*#↓6MWT*#↑建立了心衰中医特色临床效应评价指标体系皮疹腹部不适肾功能↓安全性文献回顾专家咨询临床调查气（阳）虚气阴两虚血瘀和（或）水饮证候规范用药规律评价指标参附注射液/芪苈强心胶囊参麦注射液补益强心片/丹红注射液临床症状理化指标终点事件生存质量系统评价多中心RCT（10个分中心、340例）规范实施国际注册评价方法评价结果心衰中医分期辨治方案评价研究阶段结果

“十一五”支撑计划——心力衰竭中医治疗整体效应综合评价方法研究（NO.2006BAI08B02-01）方案发表

Studyontheevaluationoftheclinicaleffectsoftraditionalchinesemedicineinheartfailurebycomplexintervention:protocolofSECETCM-HF.Trials第二十九页，共五十四页。正在进行的中医药治疗心衰临床研究

“十一五”国家科技支撑计划课题心力衰竭中医治疗整体效应综合评价方法研究毛静远

（已结题）慢性心力衰竭中医治疗方案研究（待结题）朱明军中医药干预慢性心衰的临床治疗方案研究（待结题）张艳国家科技部行业专项毛静远“十二五”国家科技计划课题高润霖……

第三十页，共五十四页。中西药合用治疗心衰是否安全？第三十一页，共五十四页。临床需要中药相关药动学知识中药的药动学问题？复方的药动学问题？吸收、分布、代谢、排泄？技术方面难以实施！NOWAY？!药物相互作用也是药动学的重要内容，中西药物同时应用在临床十分普遍，中药整体（多部位、多靶点、多环节、多层次）调节，相当于西药是在中药化的微环境中？必然影响其代谢？临床疗效？安全性？提出中西结合药动学？PK/PD？临床如何开展？第三十二页，共五十四页。科研思路提出问题如何明确中药和西药在药动学方面的相互作用和影响？药动学影响？疗效？毒副作用？相关性？中药西药+促进？延缓？没有影响？血药浓度,药动学参数组织分布,药物代谢药物排泄从中西药物配伍应用、相互作用的角度探讨其在药动学方面的相互影响；从中药对西药在体内代谢影响的途径入手，间接阐释中药的药动学；揭示中西药物合用疗效和毒副作用改变的药动学基础。寻求规律探讨意义第三十三页，共五十四页。34初步的研究探索药动学？药效学？地高辛生脉注射液机制和环节？第三十四页，共五十四页。研究Ⅰ生脉注射液对心力衰竭患者地高辛血浓度和药动学参数的影响毛静远，徐为人，王恒和，等.生脉注射液对心力衰竭患者地戈辛血浓度和药动学参数影响的临床研究.中国中西医结合杂志，2003，23(5)：347～350.第三十五页，共五十四页。选择心功能Ⅱ～Ⅲ级（NYHA分级）的住院患者40例，随机分为地高辛组和地高辛+生脉注射液低、中、高剂量组（每组10例）；每组予地高辛注射液0.25mg，生脉注射液按20ml、40ml、60ml三种不同剂量给予，均为一次用药；采用放免法（RIA）测定用药36小时内不同时点的地高辛血清浓度，以3P97软件拟合地高辛药动学参数；比较地高辛单用及和不同剂量生脉注射液联合用药时不同时点的地高辛血药浓度及药动学参数。研究Ⅰ方法第三十六页，共五十四页。对照组低剂量组中剂量组高剂量组24h36h30min取肘静脉血2ml，立即高速离心，取血清冰冻保存备测

90min研究Ⅰ血液标本留取第三十七页，共五十四页。38研究Ⅰ地高辛血药浓度-时间曲线P<0.05P<0.05P<0.05第三十八页，共五十四页。39研究Ⅰ生脉注射液对地高辛药动学参数的影响第三十九页，共五十四页。研究Ⅱ

生脉注射液对心力衰竭患者地高辛肾排泄的影响2、毛静远，魏广力，王恒和，等.生脉注射液对心力衰竭患者地高辛肾排泄的影响[J].上海中医药大学学报,2006,(3).20~23.3、赵志强，毛静远，王恒和等.生脉注射液对心力衰竭患者尿量的影响[J].中药材，2006，(9).999~1002第四十页，共五十四页。研究Ⅱ4组患者给药后尿地高辛累积排泄率比较P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05第四十一页，共五十四页。研究Ⅱ4组患者给药前后各日尿量比较P<0.05P<0.05第四十二页，共五十四页。研究III生脉注射液对心力衰竭患者内源性洋地黄样物质血浓度的影响4、毛静远，王恒和，魏广力，等.不同剂量生脉注射液单次静点对心力衰竭患者内源性洋地黄样物质血浓度的影响[J].中药药理与临床，2006，22(6):69~71.5、毛静远，魏广力，王恒和，等.不同剂量生脉注射液多次静点对心力衰竭患者内源性洋地黄样物质血浓度的影响[J].中成药，2007，29(7):953~956.第四十三页，共五十四页。研究III方法选择心功能Ⅱ～Ⅲ级的住院患者40例，随机分为对照组和生脉注射液低、中、高剂量组（每组10例）；对照组予5％葡萄糖液100ml+R-I1U+KCl0.25g；低、中、高剂量组分别加用生脉注射液20ml、40ml、60ml，均用药7天；采用放免法测定内源性洋地黄样物质（EDLS）血浓度比较4组患者间不同时点EDLS血浓度。第四十四页，共五十四页。不同时点血液标本留取

给药前；第1天给药后0.5h、1h、3h、6h、12h、24h（第2天给药前）；第2天给药后12h；第4天给药前、第4天给药后1h；第7天给药前、第7天给药后1h。标本留取时点研究III标本留取第四十五页，共五十四页。

研究III第1天给药前后不同时点内源性洋地黄样物质血浓度比较P>0.05

P<0.05P<0.05P<0.05第四十六页，共五十四页。生脉注射液对地高辛代谢的影响47第四十七页，共五十四页。参麦注射液对地高辛代谢的影响48第四十八页，共五十四页。参附注射液对地高辛代谢的影响49第四十九页，共五十四页。中西结合药动学相关研究报道

[1]毛静远,王强,魏广力,等.生脉注射液对心衰大鼠地高辛组织浓度的影响[J].中国实验方剂学杂志,2006:33-35.[2]王强,魏广力,徐昕,等.生脉注射液对心衰大鼠地高辛血药浓度的影响[J].中药药理与临床,2006,22(6):1-2.[3]毛静远,王强,魏广力,等.生脉注射液对心衰大鼠地高辛组织浓度的影响[J].中国实验方剂学杂志,2006(11).[4]王强,魏广力,徐昕,等.生脉注射液对心衰大鼠地高辛血药浓度的影响[J].中药药理与临床,2006(6):1-2.[5]毛静远,王强,魏广力,等.生脉注射液对心衰大鼠地高辛组织浓度的影响[J].中国实验方剂学杂志,2006(11).[6]王贤良,毛静远,魏广力,等.参麦注射液对心衰犬地高辛组织浓度的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2010(5):565-566.[7]张振鹏,毛静远,魏广力,等.参麦注射液对心衰犬地高辛肾排泄影响的实验研究[J].中药药理与临床,2010(3):6-8.[8]毛静远,魏广力,夏金梅,等.参麦注射液对心衰犬内源性洋地黄样物质的影响[J].中华中医药杂志,2010(10):1638-1640.[9]毛静远,刘昌孝,王恒和,等.参麦注射液对心力衰竭犬地高辛血药浓度及药代动力学参数的影响[J].中西医结合学报,2010(11).[10]毛静远,刘昌孝,王恒和,等.参麦注射液对心力衰竭犬地高辛血药浓度及药代动力学参数的影响[J].中西医结合学报,2010(11).[11]张振鹏,毛静远,魏广力,等.参麦注射液对心衰犬地高辛肾排泄影响的实验研究[J].中药药理与临床,2010(3):6-8.[12]王贤良,毛静远,魏广力,等.参麦注射液对心衰犬地高辛组织浓度的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2010(5):565-566.[13]毛静远,魏广力,夏金梅,等.参麦注射液对心衰犬内源性洋地黄样物质的影响[J].中华中医药杂志,2010(10):1638-1640.[14]毛静远,魏广力,王恒和,等.参附注射液对心衰大鼠血清内源性洋地黄样物质水平的影响[J].中国实验方剂学杂志,2007,13(7):29-31.[15]毛静远,魏广力,王