侵袭性真菌感染诊断治疗策略

侵袭性真菌感染诊断治疗策略

－念珠菌的流行病学、高危因素及治疗内容提要一项关于真菌感染的全国监测研究：

念珠菌属是最常见的分离菌株光滑念珠菌16%白念珠菌54%近平滑念珠菌

15%热带念珠菌8%克柔念珠菌2%其他念珠菌5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.*.TortoranoAMetal.JHospInfect.2002;51(4):297-304.血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素*念珠菌血症的高危因素念珠菌血症的发病率(%)AML诱导化疗中念珠菌感染的危险因素化疗(大剂量ARA-C/蒽环类药物)粘膜损害广谱抗生素的使用念珠菌定植FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.念珠菌血症转移进入血液

宿主因素

严重中性粒细胞减少患者易发生侵袭性真菌感染30％(25/82)70％(57/82)无严重中性粒细胞减少者有严重中性粒细胞减少者ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一项对美国得克萨斯大学三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示**1999-2003年的尸检结果显示其他(24/33)真菌感染(8/33)曲霉感染(7/8)念珠菌感染(1/8)一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌感染的研究结果显示*AgustiC,etal.MedMycol.2006;44:s207-s211.

宿主因素

应用大剂量皮质激素易导致肺部真菌感染*8例患者最后确诊真菌性肺炎，其中7例为曲霉感染.7.9%Incidence(239/3012)4.4%Incidence(134/3012)在AML患者中IFI的发生率和生前得到确诊的IFI的死亡率1999年至2003年，意大利的18个血液病中心作了一项回顾性研究,包括3012例AML患者。IFI总体发生率为12.3%,其中7.9%为真菌感染，4.4%为酵母菌感染。IFI总体死亡率为36.8%。EORTC/MSG（欧洲肿瘤研究与治疗中心/Mycoses研究组）提出了客观IFI诊断标准。这个标准非常严格，仅包括组织学和微生物学确证的病例。真菌酵母菌PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.*EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.35.5%AttributableMortality(44/124)38%AttributableMortality(80/213)生前确诊

25%(79/314)尸检确诊

75%(235/314)血液系统肿瘤患者尸检确诊IFI的发生率

1989年到2003年，在MDAnderson肿瘤中心，1017位血液系统肿瘤患者行尸体解剖

EORTC/MSG

标准用于诊断IFI*在接受尸检的血液系统恶性肿瘤患者中，IFI发生率=31%(314/1017)大部分IFI发生在白血病患者，其中78%发生于肿瘤活跃阶段以上诊断IFI的病例中，仅有25％在生前得到确诊EORTC/MSG,EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.*AsciogluSetal.ClinInfectDis.2002;34:7-14.ChamilosGetal.Haematologica.2006;91:986-989.IFI发生率31%(314/1017)生前Chamilos20062大部分IFIs通过尸检才得到确诊*IncidenceofmouldsandyeastsinAMLpatients(7.9%duetomoulds).†PrevalenceofinvasivemouldsandCandida(22%duetomoulds).1.PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.2.ChamilosGetal.Haematologica.2006;91:986-989.死后尸检33%†12.3%*Pagano20061只有1/4在生前确诊如何能更好的在患者生前确诊IFI呢？IFIs在患者生前的诊断率远远低于其实际发生率。

微生物学检测

呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性真菌感染PerfectJR.etal.ClinInfectiousDiseases.2001;33:1824-183364%64%50%28%20%17%25/3939/6153/1064/1478/38121/124血液肿瘤侵袭性曲霉危险度(%)一项来自24个医学中心的研究结果**81%的标本来源于呼吸道分泌物(主要为痰液及支气管肺泡灌洗液)异基因骨髓移植中性粒细胞减少症自体骨髓移植皮质激素使用实体器官移植早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助治疗满意率(％)54％31％51/9530/98CT结果阳性(有晕轮征或新月征)但无真菌学证据诊断仅基于真菌学证据回顾性比较最近一项肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究结果GreeneR,etal.ECCMID.2003.23%KumarA.etal.UniversityofManitoba2006经验性抗真菌治疗念珠菌相关的败血症休克治疗开始时间和生存ARTEMISDisk全球研究概述研究内容：采用CLSI平板扩散法持续监测氟康唑/伏立康唑对临床分离出酵母菌的敏感率 研究期限：1997年-2005年12月参加单位：全球40个国家134个研究中心

－2005年33个国家83个研究中心－我国4个城市5个研究中心分离菌株：共计205,441株酵母菌

－2005年共计29,612株酵母菌白色念珠菌在临床分离的酵母菌中占59.4%22.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.全球ARTEMISDisk研究*中国分报告结果显示21999-2005年临床分离念珠菌及其它酵母菌菌种分布分离率(％)98.589.492.089.487.191.494.4(年)*研究测定标准采用CLSI纸片扩散法。白色念珠菌是ICU、外科手术、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌3

3.TortoranoMAetal.IntJAntimicrobAgents2006:359-366.4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布外科手术(n=933)重症监护(n=839)实体肿瘤(n=471)发病率(%)4种临床最常见念珠菌对氟康唑持续保持较低的耐药率全球ARTEMISDisk研究*中国分报告结果显示1998-2005年念珠菌对氟康唑的耐药率耐药率(％)2.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.全球SENTRY真菌耐药监测报告(2003)4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787研究内容；采用NCCLSI/CLSI平板扩散法监测真菌对抗真菌药的药敏结果研究期限：2003年参加单位：美洲、欧洲和拉丁美洲分离菌株：共计1548株菌株1397株酵母菌73株曲霉53株新型隐球菌25株其它真菌SENTRY实验表明康康唑可覆盖的念珠菌在临床真菌感染达到80%以上SENTRY真菌流行病学数据表明：真菌感染念珠菌为主念珠菌感染以白念为主！氟康唑可覆盖的念珠菌属达到80%以上敏感率(％)全球SENTRY念珠菌耐药监测报告(2003)显示4：念珠菌对氟康唑和依曲康唑的敏感率4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787(n=882)(n=350)(n=312)常用抗真菌药物体外念珠菌敏感率(%)比较

白色念珠菌97%(S)93(S)99(S)>95(S)

光滑念珠菌85-90%(SDD)50R92S-I>95S-I

近平滑念珠菌99%(S)4SDD99(S)>95(S)

热带念珠菌98%(S)58(S)99(S)>95(S)

克柔念珠菌5%R69R99S-I>95S-I季也蒙念珠菌>95%(S)?(S)>95(S)?R葡萄牙念珠菌>95%(S)?(S)>95(S)?R

菌种FluItr

Vori

AmBTheSANFORDGuidetoAntimicrobialtherapy200636:74侵袭性念珠菌病的治疗试验

1994－2005年全球念珠菌荟萃实验

Rexetal.NEJM,1994Phillipsetal.EJCMID,1997Rexetal.CID2003Mora-DuarteJetal.NEJM2002Abele-Hornetal.Infection,1996Tuiletal.ISICEM,2003Global150-6082005FLUdAMBFLUdAMB+5FCFLUdAMBFLUdAMB+FLUFLUITRVORdAMBFLU念珠菌感染的指南推荐用药IDSA念珠菌病实用治疗指南(2004年)推荐PappasPGetal.ClinInfectDis

2004Jan15;38(2):161-189.中国卫生部抗生素原则抗真菌部分。氟康唑(大扶康)可作为治疗非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的首选卫生部抗生素原则深部真菌感染病原治疗推荐用药建议

治疗念珠菌感染，宜首选氟康唑--曲霉菌的流行病学、高危因素及治疗侵袭性曲霉病死亡率逐年上升1980-1997年美国侵袭性真菌感染的死亡率88.McNeilMMetal.ClinInfectDis.2001；33：641-647.19811986199119960.0每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌1941例侵袭性曲霉病患者的粗计死亡率958%

(1118/1941)87%

(247/285)49%

(142/288)60%

(97/161)88%

(74/84)基础疾病感染部位死亡率(%)总计骨髓移植

白血病/淋巴瘤肺/弥散性CNS/

播散性90705030200104060809.LinSJetal.ClinInfectDis.2001；32：358-366.曲霉病已成为真菌感染的第1位死因肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位侵袭性曲霉菌感染部位调查结果33.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.肺部曲霉菌治疗病灶形成时间对临床疗效的影响(早vs.晚)

GreeneRetal.ECMID2003侵袭性曲霉病的大规模临床研究汇总药物对照组适应症N临床有效率(％)研究卡泊芬净无二线用药(难治性或不耐受)37/8344.6Maertens威凡无一线用药56/11648.3Denning威凡两性霉素B一线用药76/14452.8Herbrecht两性霉素B威凡一线用药42/13331.6HerbrechtDorninguez-GilA.etal.ClinDrugInvest.2007;27:197-205*3项临床研究结果对比显示：在非对照试验，威凡与卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的有效率分别为48.3%和44.6%；在对照试验中，威凡治疗侵袭性曲霉病的有效率为52.8%。虽然目前没有威凡和卡泊芬净直接对照的试验结果，但威凡在多项试验中的临床有效率均高于卡泊芬净，同时，指南推荐意见也将威凡置于一线药物选择。ＴＨＥＮＥＷＥＮＧＬＡＮＤJOURNALof

MEDICING

3项国际关于经验性抗真菌治疗的权威研究研究简介３项研究汇总＊中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗传统两性霉素ＢＶＳ脂质体两性霉素Ｂ伏立康唑ＶＳ脂质体两性霉素Ｂ卡泊芬净ＶＳ脂质体两性霉素Ｂ研究对象：中性粒细胞减少（＜５００）伴发热患者经抗细菌治疗４～５天治疗无效判定药物疗效指标大样本前瞻性对照研究（300-500例/组）综合的研究终点评价总有效率退热基础真菌感染治愈预防突破真菌感染治疗7天生存率无因毒性或无效停药但是因药物毒性或无效停药：不是判断药物疗效的指标退热和7天生存率：也不是有效经验性抗真菌治疗的直接后果抗菌药物最可靠的判断标准？

所以，以下两项指标更能评价药物疗效：

基础真菌感染治愈预防突破真菌感染基线真菌感染：研究开始第２天或其前存在的感染突破性真菌感染：研究开始第３天或其后存在的感染

已经确立的感染和发生突破性感染很可能都是经验性治疗的客观失败，也可能是评价疗效的可靠终点．但是医学界更期望真菌药物预防突破性真菌感染的效果更甚于治愈已确立的基线感染．*ＮＥＮＧＪＭＥＤ３５１；１４ｗｗｗ．ＮＥＪＭ．ＯＲＧＳＥＰＴＥＭＢＥＲ３０，２００４经验性抗真菌治疗的有效率(%)：常规或脂质体amphotericinB,Voriconazole或Caspofungin

AmphoB LiposomalAmphoBVoriconazole Caspofungin

(AmphoB)(Vorico)(Caspo) 病例总数

344

343

422 539

415

556总有效率

49.450.130.633.7

26.0 33.9退热

58.158.036.541.4

32.5 41.2预防突破感染89.290.195.095.5

98.1 94.8基线感染缓解 72.781.866.725.9

46.2 51.97天生存率

89.5 92.794.189.2

92.092.6未因毒性或无效停药

81.4 85.793.485.5

90.189.7

J.KLASTERSKY,NEJM2004威凡经验性抗真菌治疗成功率高98.1%90.1%94.8%89.7%威凡卡泊芬净未因药物毒副作用停药未发生突破性真菌感染未发生突破性真菌感染未因药物毒副作用停药患者比例(％)患者比例(％)一项837l例随机，对照，多中心研究，比较威凡和脂质体两性霉素B经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少伴发热患者疗效的研究结果2一项１０９５例随机，对照，多中心研究，比较卡泊芬净和脂质体两性霉素B经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少伴发热患者疗效的研究结果3407/415374/415527/556527/556突破性真菌感染极可能是经验性抗真菌治疗失败的表现，也许是评价临床疗效最可靠的终点指标之一1Klasterskyetal.NEnglJMed.2002;346:1445-1447.2.WalshTJ.et

al.N

EnglJMed.2002;346:225-234.3.WalshTJ.et

al.N

EnglJMed.2004;351:1391-1402威凡治疗中性粒细胞减少患者未发生突破性真菌感染的患者比例９８％威凡治疗中性粒细胞减少患者未因毒副作用停药的患者比例９０％四种抗真菌药的体外抗菌谱参考：1、各种产品说明书2、汪复张婴元主编《实用抗感染治疗学》。第一版北京人民卫生出版社.2004年在某些资料中，土曲霉对两性霉素B的敏感率为25％－30％。在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为36％－45％。２００７《热病》桑福德抗微生物治疗指南(36版)常用抗真菌药物特点比较氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净

抗真菌作用主要深部真菌浅部及深部真菌念珠菌属.隐球菌属.曲霉念珠菌／曲霉菌念珠菌与非白念对曲霉有效耐吡咯的非白念.丝状真菌对新型隐球菌无效曲霉大多耐药对念珠菌属敏感低(足放线菌属,镰刀菌属)

(中国只批准曲霉菌)给药途径口，静口(静)口(静)静生物利用度(％)>80

33%(胶囊)>96