急性毒性试验相关要求进展课件

2023/2/6CDESFDA1急性毒性试验相关要求进展国家药品审评中心

2009年8月2023/2/6CDESFDA2内容提要前言对急性毒性试验的认识演变我国的认识与要求结语2023/2/6CDESFDA3前言所有拟用于人体的药物通常需要进行急性毒性试验处于毒理研究的早期阶段，所获得的信息具有重要意义2005SFDA化学药物急性毒性研究技术指导原则国际上提出新挑战资料共享，3R原则新M32023/2/6CDESFDA5认识演变经典急性毒性试验的局限性OECD1987多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系列毒性和死亡率，得到剂量-效应关系和精确的LD50。曾经是各国药品注册法规的重要组成部分，在新药的开发注册中发挥了重要作用。2023/2/6CDESFDA6认识演变经典急性毒性试验的局限性提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大人和动物对药物的敏感性差别很大不必要的动物和资源的浪费2023/2/6CDESFDA7认识演变经典急性毒性试验的局限性1991年第一次ICH会议共识取消LD50测定常规要求以剂量递增试验监测不同剂量下的毒性反应可以用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物LD50测定的要求2023/2/6CDESFDA9认识演变昆明种小鼠中依达拉奉与阿德福韦酯不同给药途径的LD50值数据来源于2000–2002年申报资料，有些仅进行了其中1种或2种给药途径的SDT。从当时国内GLP与研发状况分析，上述试验基本是在非GLP条件下完成的，其中一些试验可能是在同一试验单位进行。n为试验次数。给药途径范围（mg/kg）倍数依达拉奉静脉注射（n=68）321-7302.27腹腔注射（n=26）492-10742.18经口给药（n=24）894-25502.85阿德福韦酯腹腔注射（n=25）195-12786.55经口给药（n=25）704–50007.102023/2/6CDESFDA10认识演变2023/2/6CDESFDA11认识演变LD50值的不确定性导致这种不确定的原因可能包括但不仅限于生物学不确定性的存在动物品质差异试验条件差异受试物制备的差异，如浓度、溶剂等给药体积和给药速度差异，特别是注射途径时，给药速度是影响毒性表现重要因素2023/2/6CDESFDA13认识演变国际上对急性毒性试验的挑战当前唯一的以致死性或危及生命毒性为终点的试验历史上，主要目的是发现单次给药引起重大不良反应或危及生命毒性的剂量药物开发时间安排发生改变，分阶段序贯进行急性毒性试验结果的参考价值越来越小2023/2/6CDESFDA14认识演变国际上对急性毒性试验的挑战欧洲18个制药企业和研究机构，74个化合物数据共享，分析结果显示：不能决定一个化合物的命运，2–4周重复给药毒性试验中出现剂量限制性毒性才是化合物在首次人体试验前终止开发的最常见决定因素在小鼠和大鼠中相当剂量下出现的毒性反应相似，从第二种啮齿类动物不能获得更多信息2023/2/6CDESFDA15认识演变国际上对急性毒性试验的挑战欧洲18个制药企业和研究机构，74个化合物数据共享，分析结果显示：以往认为结果可以为首次人体试验的剂量设计、毒性靶器官确定和人体毒性监测指标提供参考，如细胞毒类抗肿瘤药物。分析显示并不能达到上述目的，而是2–4周的重复给药毒性试验更为实用。对于两种给药途径的要求方面提出异议。静脉注射给药经常会导致快速出现严重毒性。2023/2/6CDESFDA17认识演变ICHM31997、2000、2008前两版表述较为简单2008版，参考了上述欧洲工作组的一些分析结果和建议，内容明显丰富2023/2/6CDESFDA18认识演变ICHM3试验要求：可不单独进行剂量递增试验、确定MTD的剂量探索试验，暴露量充分高的试验单独进行，有重复给药毒性试验时，仅临床拟用途径时间安排应在III期临床试验前完成，预测用药过量可能的后果用药过量高风险适应症，需要提前进行，如抑郁症、疼痛和痴呆等强调在某些情况下还是有意义的，可能是支持单次给药临床试验的主要非临床安全性试验，此时应在临床前完成2023/2/6CDESFDA19认识演变ICHM3首次提出了一般毒理试验的剂量限度如果有充分的安全范围（暴露量），且临床用药日剂量不超过1g，则啮齿类动物和非啮齿类动物的剂量限度分别为2000和1000mg/kg/天对于所有动物种属，按暴露量计，一般毒理试验的最高剂量达到临床剂量的50倍即可这种剂量限制使得不同的安全性试验的设计具有一致性，而且增加剂量对于了解临床安全性可能不会更有意义。2023/2/6CDESFDA21我国的认识与要求终点指标淡化了LD50的测定，而以动物在死亡前出现的毒性观察为重点，与M3(R2)草案的要求一致。动物选择欧洲偏重两种啮齿类动物，日本与美国则强调一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物。不同种属反应不同，大鼠和小鼠毒性反应基本相似，但在犬与啮齿类动物间却差别很大，欧洲工作组的分析又一次验证了该结论。从充分暴露药物毒性的角度考虑，我国指导原则要求一般应采用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物进行试验，以获得较充分的安全性信息。2023/2/6CDESFDA22我国的认识与要求给药途径由于我国的研发策略与国际上有差异在当前的一段时间中，还不能按M3(R2)草案的要求仅采用临床拟用途径时间安排仍然要求在首次人体试验前完成。可以采用替代试验，不单独进行，条件是满足评价需要但是在当前的形式下，这些替代试验的时间和资金投入较高，且在我国不能进行早期人体药代动力学试验，毒代动力学研究配套不足，暴露量比较难以进行，因此这些替代试验的可行性较小。2023/2/6CDESFDA23结语基于当前的科学实践、研发策略改变和动物保护，国际上对急毒的意义和作用提出了挑战，在其研发策略的支持下