喹诺酮类药物药理与安全性肖永红课件

喹诺酮类药物

—药理与不良反应肖永红PartIPharmacology氟喹诺酮类药物IsolatesCiproOfloLevoMoxiS.pneumoniaeCIP-S1210.25S.pneumoniaeCIP-R6432164H.influenzae0.0160.060.030.06M.catarrhalis0.030.1250.1250.125S.aureusCIP-S0.50.50.250.06S.aureusCIP-R>12832164P.aeruginosaCIP-S0.5428P.aeruginosaCIP-R128>128>128>128M.pneumoniae410.50.125常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90)氟喹诺酮类对E.coli活性比较E.coli(100)MIC(mg/L)%SusceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-0.12≤0.030.03100Moxifloxacin≤0.03-0.250.030.06100Gatifloxacin≤0.03-0.50.060.12100Levofloxacin≤0.03-0.120.030.03100Pip/tazobactam0.12->1280.5490Imipenem≤0.03-0.50.120.25100K.Pneumoniae(40)MIC(mg/L)%susceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-1.00.060.12100Moxifloxacin0.06-2.00.251100Gatifloxacin0.06-2.00.52100Levofloxacin≤0.03-1.00.060.25100Pip/tazobactam0.12-64.01890Imipenem≤0.03-1.00.120.5100氟喹诺酮类对K.pneumoniae活性比较不同细菌对左氧沙星的耐药情况30%药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935常用氟喹诺酮类药物PK比较不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin喹诺酮类药物PK/PD2/7/202311ABPK/PD环丙沙星治疗感染与AUC0-24/MIC关系AUC0-24/MICEffectiverates2/7/202313ABPK/PD1.抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加

2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC>10；AUC/MIC≥125

3.这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用2/7/202314ABPK/PD第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin第三代:grepafloxacin(第二组)levofloxacinsparfloxacin第三代:ofloxacin(第一组)norfloxacinciprofloxacin第二代:pipemidicacid第一代:nalidixicacid肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类分类泌尿道感染全身感染药物不良反应&分类药物不良反应:指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应.分类:量效关系密切型;量效关系不密切型;长期用药致病型;药后效应型.FQ中枢神经系统不良反应轻中度不良反应头昏\头疼眩晕失眠视觉异常重度不良反应神志异常幻觉抽搐/惊厥Drug,2002,62:13-59CID1999,28:352-364FQCNS不良反应机制与率抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关;其他途径:N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活发生率:Trova>Norf,Gati,Moxi>Spar>Cipro>Oflo>Levotorsadesdepointes(TdP)多因素效应氟喹诺酮药物对hERGIC50值比较AgentsCYP底物CYP抑制剂依据肾功能调整剂量hERGIC50（human）CIPROFLOXACINX1A2YES966GATIFLOXACINXXYES130,329GEMIFLOXACINXXYES260GREPAFLOXACINX1A2NO93LEVOFLOXACINXXYES430,827,915MOXIFLOXACINXXNO65,129,354SPARFLOXACINXXYES18-37ClinicalInfectiousDiseases2006;43:1603–11肝损害表现:转氨酶升高黄疸肝衰竭

药物:曲伐沙星:撤市所有药物均有,程度不同而已氟喹诺酮药物肝损害司帕沙星(1800mg/kg)在不同组织浓度测定

AAC1998,6:1470-1475环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究

AAC1997,11:2562-2565喹诺酮类对人体软骨细胞有体外毒性喹诺酮类体外孵育14天,显微镜下测量软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡数,药物与对照间差异明显,不同药物间没有差异副作用喹诺酮(频率)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)严重CNS左氧：意识错乱(0.026%)

氟罗：失眠(8%)合用NSAID或CYP450抑制剂QT间期延长司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6