调脂药分类及应用原则详解演示文稿

调脂药分类及应用原则详解演示文稿第一页，共四十六页。2023/2/7（优选）调脂药分类及应用原则第二页，共四十六页。2023/2/7GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%205-234第三页，共四十六页。2023/2/7降脂治疗：递减定律

259201510508765430.21.94.8胆固醇

(mM)冠心病6年死亡率（％）每减低50mg避免发生的事件Source:MRFIT第四页，共四十六页。2023/2/7-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率%**†‡§*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C对冠心病事件

和总死亡率的影响非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第五页，共四十六页。2023/2/7一、代谢紊乱的危害流行性发病-发病人数众多：糖调节受损人群（IGR=DM+IGT+IFG）增长了数十倍0.3%0.7%9.2%10.5%1978年（上海.钟学礼）2000年（上海.贾伟平）患病率（%）IGT+IFGDM第六页，共四十六页。2023/2/71、正常情况下的脂质代谢CMVLDL脂肪组织残粒肝脏（HL）HDLCETP胰岛素抑制肝脏（HL）小肠毛细血管内皮LPL胰岛素促进FFATGLDL胰岛素抑制FCTG

第七页，共四十六页。2023/2/72、协同性致动脉粥样硬化高血糖高脂血症氧化应激不稳定糖聚蛋白激酶C的活动AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–S49血管壁损害AS第八页，共四十六页。2023/2/7一、注重多重危险因素

糖尿病是CHD的等危症.

应用Framingham预测则推断10年CHD绝对危险,检出具有多种危险因素的患者以便加强治疗确定具有多种代谢性危险因素(代谢综合征)的患者，加强治疗性生活方式改变(

TLC)

NCEPATPIII新特征第九页，共四十六页。2023/2/7发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者等同，10年内患“硬性“（hard）CHD

＞20%。(HardCHD=心肌梗死+冠脉死亡)动脉粥样硬化的其他临床表现形式

(周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病)糖尿病存在多项危险因素，估计10年内患冠心病的危险性＞20%CHD等危症第十页，共四十六页。2023/2/7中国人的血脂状况中美协作研究，北京、广州，1983-1985年男性和女性，年龄35-44岁无论男性还是女性，胆固醇水平均较低：–TC均值为175mg/dl(4.5mmol/L)–LDL–C均值为100mg/dl(2.6mmol/L)HDL–C均值为男性为51mg/dl(1.3mmol/L);女性为55mg/dl(1.42mmol/L)血脂异常率：–20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)–7-10%的人TC>240mg/dl(6.2mmol/L)–25%的男性HDL-C<35mg/dl(0.9mmol/L),女性<45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-348888第十一页，共四十六页。2023/2/78-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986中国人胆固醇与冠心病的关系ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P<0.01总胆固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.8<3.5(138)3.54-4.104.11-4.62>4.63(180)危险度第十二页，共四十六页。2023/2/7糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham10年冠心病危险预测NCEPATPIII的部分特征NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.考察多种危险因素最佳水平的LDL胆固醇<100mg/dL：原为100mg/dL低水平的HDL胆固醇为<40mg/dL：原为<35mg/dL脂质和脂蛋白分类修订推荐进行完整的脂蛋白谱检查（TC、LDL、HDL、TG）第二选择：空腹TC和HDL；如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，继续进行脂蛋白谱检查筛查/检测的新建议第十三页，共四十六页。2023/2/7CHD或 <100 100 >100to130等同CHD†2+危险因素 <130 130 >130to1600-1危险因素 <160 160 >160to190NCEPATPIIILDL胆固醇治疗目标及治疗建议*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。†本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。NCEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.开始治疗性生活方式改变目标开始药物治疗*LDL胆固醇水平（mg/dL）第十四页，共四十六页。2023/2/7大多数患者没有达到

NCEPATPII的治疗目标达到NCEPATPIILDL胆固醇治疗目标的患者(%)PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)68371838020406080100第十五页，共四十六页。2023/2/7ATPⅢ根据近期临床研究修订的方案危险分层ＬＤＬ－Ｃ目标开始ＴＬＣ考虑药物治疗·（ｍｇ／ｄｌ）（ｍｇ／ｄｌ）ｍｇ／ｄｌ）——————————————————————————————————————高危：ＣＨＤ或ＣＨＤ<１００≥１００≥１００等危症（１０年危险>２０％）（可选目标（<１００可考

<７０）虑药物治疗）中等高危：２个以上危险因素<１３０≥１３０≥１３０（１０（１０年危１０％－２０％）０－１２９可考虑药物治疗）中危：２个以上危险因素<１３０≥１３０≥１６０（１０年危险<１０％）低危０－１危险因素<１６０≥１６０≥１９０（１６０－１８９可选择降低ＬＤＬ药）———————————————————————————————————第十六页，共四十六页。2023/2/7降脂目标《血脂异常防治建议》治疗目标值动脉粥样硬化病(-)其它危险因子(-)TC＜5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病(-)

其它危险因子(+)TC＜5.20mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病(+)TC＜4.68mmol/L(180mg/dl)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dl)TG＜1.70mmol/l(150mg/dl)第十七页，共四十六页。2023/2/71999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科）总达标只有10%，心血管内科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者总达标24.8%，冠心病达标15.8%.降脂达标调查第十八页，共四十六页。2023/2/7一级预防危险性分层LDL目标值开始TLC治疗LDL-C水平开始药物治疗LDL-C水平一级预防20岁以上成年人每5年1次血脂检查

0-1种危险因素＜160mg/dl(4.1mmol/L)≥160mg/dl(4.1mmol/L)≥190mg/dl(160-189：考虑用药)2种以上危险因素（10年CHD危险性≤20%）<130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl10年危险性10-20%≥160mg/dl10年危险性<10%血脂异常的治疗第十九页，共四十六页。2023/2/7二级预防≥130mg/dl（100-129：

考虑用药）≥100mg/dl(2.6mmol/L)<100mg/dl(2.6mmol/L)CHD或

CHD等危症（10年CHD危险性>20%）二级预防因冠脉事件入院的病人在24小时内做血脂检查危险性分层LDL目标值开始TLC治疗

LDL-C水平开始药物治疗

LDL-C水平血脂异常的治疗第二十页，共四十六页。2023/2/7高脂血症患者，尤其是冠心病或其他部位已有动脉粥样硬化者，经非药物治疗后，血脂仍不能恢复到理想水平者，应给予调脂治疗1第二十一页，共四十六页。2023/2/7调脂药物治疗应考虑的问题治疗目标-全面纠正脂蛋白异常（三联症）最终改善预后，提高生存质量（evidence）是否利于致AS血脂谱的改变（LDL）药物作用是否不利于糖代谢（种类）联合治疗的利与弊（单独为主，兼顾全面）病人的耐受性（经济负担、副作用）第二十二页，共四十六页。2023/2/7调脂药分类１、甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)，简称他汀类2第二十三页，共四十六页。2023/2/7目前最理想降血清总胆固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C第二十四页，共四十六页。2023/2/7立普妥抑制HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶抑制剂抑制胆固醇合成LDL受体上调VLDL生成减少LDL转移和代谢增加能转化成

LDL的VLDL减少降低TC,LDL-C,和TG第二十五页，共四十六页。2023/2/7HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁

á

内皮功能

â

血小板聚集

âPAI-1

â

血粘度

â

组织因子

âsE-选择蛋白细胞增殖

â

细胞移行

â

氧化

细胞保护作用

免疫抑制

áNO合成多重作用：药物类别特有&单个药物特有大规模临床试验动物和试验室研究发展类似物扩大作用范围降TG作用明显âLDL-C

中度áHDL-C胆固醇合成抑制剂，发展成为降胆固醇药物ODavignon.Personalcommunication,1998.他汀类药物的多重作用第二十六页，共四十六页。2023/2/7他汀类药物抑制胆固醇合成细胞内游离胆固醇固醇调节元件结合蛋白(SREBP)LDL受体 细胞因子或蛋白酶 LDL分解代谢 炎症反应

LDL-C

斑块稳定第二十七页，共四十六页。2023/2/7即使TC正常，低水平HDL胆固醇仍能增加冠心病危险：

Framingham心脏研究

HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。

CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.02468101214<4040-4950-5960<200230-259200-229260HDL胆固醇

(mg/dL)TC

(mg/dL)冠心病的14年发病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.6第二十八页，共四十六页。2023/2/7临床试验5年心梗发生率（%）危险性115150142192941391121501221883531232434事件↓%终点LDL基础LDL无冠心病＋一般胆固醇水平＋低HDL胆固醇水平冠心病无冠心病＋高胆固醇水平22.613.2/15.97.92.84SCARELipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心病＋高胆固醇水平第二十九页，共四十六页。2023/2/75项大规模临床试验的共同特点北欧辛伐他汀生存研究（4S）；西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）冠心病事件复发研究（CARE）；普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)空军／得州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)

试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著；非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加；肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622)第三十页，共四十六页。2023/2/7常用药：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(来适可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/d第三十一页，共四十六页。2023/2/7阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d罗苏伐他汀(rosuvastatin)５－１０ｍｇ／ｄ﹡最近因副作用受到争议第三十二页，共四十六页。2023/2/7现有他汀类达到３０％－４０％ＬＤＬ—Ｃ降低幅度所需剂量（标准量）药物剂量ｍｇ／ｄＬＤＬ－Ｃ降低百分比％———————————————————————————————————阿托伐他汀*

１０３９洛伐他汀*４０３１普伐他汀*４０３４辛伐他汀*２０－４０３５－４１氟伐他汀４０－８０２５－３５罗苏伐他汀５－１０３９－４５——————————————————————————————————所估计的ＬＤＬ－Ｃ降低幅度是基于美国ＦＤＡ批准的名产品说明书。*这些药可用到最大量８０ｍｇ／ｄ。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低ＬＤＬ－Ｃ６％。罗伐他汀，最大剂量为４０ｍｇ；５ｍｇ的疗效是在ＦＤＡ报告１０ｍｇ疗效基础上减去６％估计的。第三十三页，共四十六页。2023/2/7２、贝特类（贝丁酸类）3第三十四页，共四十六页。2023/2/7贝特类对血脂代谢的影响VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸吉非罗齐第三十五页，共四十六页。2023/2/7药理作用不尽相同，以氯贝特为例，主要系抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝细胞中VLDL、TG合成，并增加胆道排出。本类药尚能激活过氧化体增殖体激活受体（PPAR-a)使HDL第三十六页，共四十六页。2023/2/7常用制剂氯贝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，现已少用苯扎贝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，缓释剂0.4g,qd非诺贝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微粒化制剂为0.2g,qd4第三十七页，共四十六页。2023/2/7益多脂（特调脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非贝齐(诺衡，gemf