关于辅助内分泌治疗的讨论课件

关于辅助内分泌治疗的讨论王曦教授

绝经后乳腺癌的

辅助内分泌治疗策略曾经的金标准——TAMReprintedfromTheLancet,vol351,EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup,1451,1998,

withpermissionfromElsevierScience.年100无复发百分比（%）90806040200510+0淋巴结阴性：14.9%SD1.4:2P<0.00001淋巴结阳性：15.2%SD2.5:2P<0.00001Node-veNode+ve87.479.274.975.664.359.758.344.570503010绝对复发降低他莫昔芬(~5y)安慰剂安慰剂他莫昔芬(~5y)复发作为首发事件ATAC——研究设计他莫昔芬

(n=3,116)阿那曲唑

(n=3,125)5年由于与他莫昔芬治疗组相比缺乏疗效或耐受性方面的获益，初始分析后中断84%HR阳性61%淋巴结阴性1996年7月–2000年3月招募中位随访68个月（2004年3月31日数据截止）8%的患者仍继续接受试验治疗手术+/-RT+/-化疗

(20%)ATAC——100个月结果2.0阿那曲唑组更好DFS0.81.001.2TTR他莫昔芬组更好风险比(ANA:TAM)和95%CI至远处复发时间OS对侧乳腺癌所有患者HR+患者0.90(P=0.025)

0.85(P=0.003)0.81(P=0.0004)

0.76(P=0.0001)0.86(P=0.022)

0.84(P=0.022)1.00(P=0.99)

0.97(P=0.7)0.68(P=0.020)

0.60(P=0.004)TEAM——实验设计最初，TEAM试验是比较5年TAM与5年EXE（5800+患者）由于IES研究的结果，TEAM试验修改为比较5年EXE与2.5-3年TAM治疗后交叉换药至（序贯）EXE治疗共5年另外共计~4000pts联合主要终点：2.75年时的DFS和5年时的DFS025依西美坦他莫昔芬依西美坦N=9775年随机化分组UpdateofJonesetal.SABCS2008,Abstract15.134IES阳性结果BIG1-98——研究设计ABABCDLetrozoleN=91N=917N=1,548N=1,546N=1,548N=1,5400N=1,828Enrolled1998-2000N=6,182Enrolled1999-2003N=8,0102-ArmOption4-ArmOptionTamoxifenLetrozole2YEARSStratify-Institution-PriorCTTamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenRANDOMIZESURGERY5单药弗隆（来曲唑）治疗对比单药他莫西芬治疗是否能够获得更多的益处？(PCA,MAA)

——弗隆（来曲唑）五年VS他莫西芬五年序贯内分泌治疗【弗隆（来曲唑）或者他莫西芬】是否能够降低两年后的复发风险？(STA)BIG1-98

——26个月的首要核心分析(PCA)025YearsTAMLETTAMLETLETTAMABCDRANDOMIZE6182patients8010patientsTAMLETABRANDOMIZE025Years1828patients2-ArmOptionEnrolled1998-2000Enrolled1999-2003Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747.N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=15404-Armoption第一次分析的中位观察时间为25.8个月BIG1-98

——26个月的首要核心分析(PCA)结果N=8010.Favors

LETFavors

TAMNumberofEvents(LET:TAM)HazardRatio(LET:TAM)(CI)PValueDFS3514280.81(0.70-0.93) 0.003Overallsurvival1661920.86(0.70-1.06) 0.16SystemicDFS*3233830.83(0.72-0.97) 0.02DFS(w/o2ndmalignancy)2963690.79(0.68-0.92) 0.002Timetodistantrecurrence1842490.73(0.60-0.88) 0.001Timetorecurrence2283100.72(0.61-0.86) <0.0011.00.50.751.33HazardRatio*Timefromrandomizationtoinvasiveregionalrecurrence,distantmetastases,ordeathfromanycause.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747.弗隆降低早期远处转移！！交叉换药研究：复方新诺明vs喷他脒依维莫司vs安慰剂来曲唑vs他莫昔芬研究药物IPCW7310ACTG-021AIDS1IPCW27416RECORD-1

肿瘤(肾癌)删失&IPCW

258,010BIG1-98

肿瘤(乳腺癌)分析方法患者换药至更优的药物，%患者，N

临床试验疾病类型

IPCW45维生素D3156NR甲状旁腺功能亢进5非交叉换药研究：标准治疗vs帕伐他汀饮食控制vs帕伐他汀抗抑郁药研究药物IPCW35,640KLIS冠心病4IPCW727,832MEGA

冠心病3

IPCW

76,814MESA

动脉硬化2分析方法患者删失，%患者，N

临床试验疾病类型

1.RobinsJM,etal.Biometrics.2000;56:779-788;2.DelaneyJAC,etal.PharmepidDrugSaf.2009;18:545-553;3.YoshidaM,etal.ClinicalTrials.2007;4:318-328;4.MatsuyamaY,etal.PharmStat.2008;7:202-214;5.MatsuyamaY.StatMed.2003;22:811-827删失概率倒数加权分析（IPCW）IPCW：在一些临床试验中所使用的一种有效的方法方法：计算仍留在他莫昔芬治疗组的患者的随访数据权重值，这样不仅考虑到他们自己，也考虑到那些匹配的交叉换药的患者的删失随访数据1BIG1-98

——IPCW分析用于校正选择性换药在PCA分析中LET的优势导致他莫昔芬单药治疗组揭盲619(25.2%)患者选择交叉换药至LET几乎均在3–5年

交叉换药后LET治疗的中位持续时间为18个月该交叉换药使得与TAM单药治疗之间的比较变得复杂通过以下方法对TAMvsLET进行比较：ITT交叉换药时删失IPCW他莫昔芬来曲唑他莫昔芬来曲唑随机化分组随机化分组AABB2-组方案4-组方案单药治疗N=911N=917N=1548N=1546025年N=18281998–2000年入组N=30941999–2003年入组N=4922BIG1-98单药治疗更新中位随访76个月ReganM.SABCS2009.Abstract16ITT删失交叉换药ITT和删失分析均可能造成偏倚12345年2年LETTAMITT生存123452年LETTAM

删失生存年ITT：可能产生不利于LET的偏倚删失：可能产生不利于LET的偏倚（在选择性换药的患者中更多侵袭性肿瘤特征）可能产生不利于TAM的偏倚（生存、复发事件）可能产生不利于TAM的偏倚（接受TAM治疗出现毒性的患者更可能选择换药，并且更可能从TAM治疗中获益）ReganM.SABCS2009.Abstract16BIG1-98

——IPCW分析用于校正选择性换药序贯治疗策略IES——实验设计主要终点：局部和远处复发、新发的原发乳腺癌（同侧和对侧）、无疾病复发的死亡EXE25mg/d,

3-2年(n=2352)TAM

2-3年TAM20mg/d,3-2年(n=2372)Coombesetal.NEnglJMed.2004;350:1081.

Coombesetal.Lancet.2007;369:559.绝经后HR+早期乳腺癌，

局部治疗(N=4724)5年内分泌治疗IES——56个月分析a校正了预先指定的预后因素：HR=0.83;P=0.04. Coombesetal.Lancet.2007;369:559.HR,EXEvsTAM(95%CI);P

值终点所有患者(ITT)ER+/?亚组DFS(任何首发事件)0.76(0.66-0.88);0.00010.75(0.65-0.87);0.0001至对侧乳腺癌时间0.57(0.33-0.98);0.040.56(0.33-0.98);0.04至远处复发时间0.83(0.71-0.99);0.030.83(0.70-0.98);0.03OS0.85(0.71-1.02);0.080.83(0.69-1.00);0.05a乳腺癌事件

——他莫西芬序贯弗隆VS

弗隆OverallPercentbreastcancerrecurrence151052000123456LetrozoleTAM

LET2.5YearsfromrandomizationByNodalStatus*151052000123456PercentbreastcancerrecurrenceLetrozoleTAM

LETYearsfromrandomizationNodePositiveNodeNegative14.70.9*42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.LetrozoleLET

TAMPercentbreastcancerrecurrence151052000123456Yearsfromrandomization2.5LetrozoleLET

TAM12.5PercentbreastcancerrecurrenceNodePositiveNodeNegative151052000123456Yearsfromrandomization3.9*42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.OverallByNodalStatus*乳腺癌事件

——他莫西芬序贯弗隆VS

弗隆AI取代TAM作为辅助内分泌治疗的首选ASCO(2005)1

和NCCN(2009)25年AI治疗或序贯TAMAIStGallen共识推荐(2007)3专家组成员表示更赞成序贯治疗StGallen共识推荐

(2009)4专家组成员表示更赞成初始AI治疗鉴于BIG1-98研究结果，5

绝大多数(70%)专家组成员赞成初始AI治疗，尤其是对于那些早期复发高危患者1.WinerEPetal.JClinOncol2005;23:1–11.2.NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology;BreastCancer,v.1.2009.3.GoldhirschAetal.

AnnOncol2007;18:1133–1144.4.GoldhirschAetal.

AnnOncol2009;20:1319–1329.5.MouridsenHetal.NEJM2009;361:766–76.间接比较

——AIsvs他莫昔芬作为ABC一线治疗RefNORR%P1TAMvsLET90721vs320.0022TAMvsANA102127vs29NS3TAMvsEXE38229vs44NI1.Mouridsenetal.JClinOncology2003;21:2101–92.Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–583.Paridaensetal.ProcASCO2004;23:6(Abstract575)间接比较

——AIsvs他莫昔芬作为BC新辅助治疗RefNORR%*P1TAMvsLET32425vs350.0422TAMvsANA53527vs320.1913TAMvsEXE7341vs690.088*

超声1.Eiermannetal.AnnOncol2001;12:1527–322.Smith&CataliottiEuropJCancer2004;2:69(abstract47)3.Semiglazovetal.BreastCancerResTreatm2003;82:S22(abstract111)FACE试验

弗隆vs.阿那曲唑临床评价早期乳腺癌激素受体+绝经后淋巴结阳性术后或化疗12周阿那曲唑1mg/d5年随机化分组来曲唑2.5mg/d5年分层因素淋巴结数(1-3,4-9,10)HER2状态（阳性[FISH+或IHC3+]、阴性、或未知）4000名患者来自250个国际研究中心（目前招募

804名患者）DeBoerRetal.Presentedat:ASCO2