第六章生物碱65色氨酸来源

第六章生物碱

ALKALOIDS6.5来源于色氨酸的生物碱1L-色氨酸（L-tryptophan）是含有吲哚环结构的芳香氨基酸，由莽草酸途径经邻氨基苯甲酸合成而来。它是众多吲哚生物碱的合成前体，还有证据表明L-色氨酸可经重排反应将吲哚环转化成喹啉环结构，使L-色氨酸作为生物碱前体合成生物碱的范围进一步扩大。26.5.1简单吲哚生物碱6.5.2简单β-卡波琳类生物碱6.5.3萜类吲哚生物碱6.5.4喹啉类生物碱6.5.5吡咯吲哚类生物碱6.5.6麦角生物碱36.5.1简单吲哚生物碱色氨（tryptamine）及其N-甲基衍生物、N，N-二甲基衍生物和简单羟基化衍生物如5-羟色胺（血清素）广泛分布于植物中。它们通过脱羧、甲基化和羟基化等一系列反应生成，但这些反应的顺序会随着最终产物和（或）生物体的不同而有所差异。5-羟色胺在哺乳动物的组织中也有分布，是中枢神经系统中的神经递质，它是由色胺酸羟基化，然后脱羧生成，这与酪氨酸生成多巴胺的途径类似。4裸头草辛（psilocin）色氨酸先脱羧，再N-甲基化，最后发生羟基化反应形成的，裸头草辛中的羟基发生磷酸化生成西洛西宾（psilocybin）。所谓的魔法蘑菇致幻作用就是由这两种成分引起的，裸盖菇属（psilocybe）蘑菇斑褶菇属(panaeolus)蘑菇55-羟色胺（血清素）5-羟色胺（5-HT，血清素）是一种单胺类神经递质,分布于心血管组织、外周神经系统、血细胞和中枢神经系统中。它可作用于一些不同类型的受体，参与许多中枢和外周神经的生理过程，这包括平滑肌收缩、血管收缩、食物吸收、睡眠、痛觉和记忆等。尽管5-羟色胺可以被单胺氧化酶代谢掉，但是血小板和神经元可再摄取5-羟色胺。广泛应用的被称作选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）的抗抑郁药，如氟西汀（百忧解）会抑制这种再摄取机制，提高中枢神经系统中的5-羟色胺水平。6对镇痛药没有作用的偏头痛可以使用5-HT1受体激动剂治疗，可以起到缓解效果，这些受体参与血管收缩过程。尽管偏头痛的病因还不清楚，但是偏头痛的特点是脑部血管扩张。目前使用的5-HT1激动剂是以5-HT的结构为基础的化合物，其中包括磺酰胺衍生物舒马普坦（sumatriptan）那拉曲坦（naratriptan）利扎曲普坦（rizatriptan）佐米曲坦（zolmitriptan）。这些药物对治疗急性偏头痛发作有很大的应用价值。一些麦角生物碱也可作用于5-HT受体。7裸盖菇属蘑菇小型蘑菇，分布广。“魔法蘑菇”：来源于墨西哥的蘑菇误食后会产生幻觉服用这种蘑菇后会导致视觉上的虚幻，物体的形状和颜色快速变化，对时间和空间也有不同寻常的感觉，这种作用会逐渐消失，不会造成永久的损伤或成瘾性。8致幻活性物质是色胺衍生物西洛西宾和裸头草辛，含量约为0.3%，其结构与神经递质5-HT相似，因此具有精神作用。西洛西宾是主要的活性成分，仅需约6-20mg即能产生致幻作用。除了裸盖菇属外，这些化合物还分布于其它种属的一些蘑菇中，包括锥盖伞属、斑褶菇属和球盖菇属。9禾胺（gramine）分布于大麦（禾本科）中的简单胺类在生物合成途径中，色氨酸是其生源前体物，色氨酸脱去两个碳原子但却保留了原来的氮原子。据推测，其生源途径是氮原子与辅助因子，如吡哆醛磷酸酯反应，在链缩短后再转移回吲哚甲基上。106.5.2简单β-卡波琳类生物碱胡颓子碱elaeagnine哈尔满harman哈满尼harmine11简单β-卡波琳类生物碱

的生源途径色胺酸乙胺侧链发生与合成四氢异喹啉生物碱相类似的反应，生成一个新的六元杂环，得到含β-卡波琳结构的生物碱。吲哚环的2-位与氮原子相连，具有亲核性，可以进攻色胺和醛（或酮酸）生成的希弗碱，发生曼尼西/皮克特-斯潘勒反应。然后脱掉C-2质子再芳构化。12简单β-卡波琳类生物碱简单的β-卡波琳生物碱是从丙酮酸酯中并入两个碳原子。在此过程中，生成的酸是中间体，经氧化脱羧生成二氢β-卡波琳，再发生还原得四氢β-卡波琳结构【胡颓子碱elaeagnine】，或氧化成全芳香β-卡波琳结构【哈尔满harman和哈满尼harmine】。在连续的羟基化和甲基化反应的过程中，在哈满尼的吲哚环上引入甲氧取代基。13哈满尼骆驼蓬（P.harmala）和卡皮木(Banisteriopsiscaapi；虎尾藤科）中含有的精神活性性质是由β-卡波琳类生物碱如哈满尼、哈马林和四氢哈尔明碱引起。14根据底物的复杂性，引入的碳原子可由醛或酮酸提供（参照四氢异喹啉生物碱）复杂的β-卡波琳类生物碱萜类吲哚类生物碱萝巴新（ajmalicine）就是由醛（如开环番木鳖苷）生成。156.5.3萜类吲哚生物碱萜类吲哚类生物碱有3000多种，是植物中最大的一类生物碱。主要分布于八科植物中，其中夹竹桃科、马钱科和茜草科含量最多。在所有的结构中，除色氨片段外，其它的片段通常是C9或C10残基，并且有三种主要结构类型，柯楠型如萝巴新（ajmalicine）和阿枯米辛（akuammicine）白坚木型如水甘草碱（tabersonine）伊菠型如长春花碱（catharanthine）。16C9或C10片段为萜类生源，通过裂环烯醚萜开环番木鳖苷最初与色胺部分相连。而且，可以通过分子中萜类部分的重排反应类型区别柯楠类、白坚木类和伊菠类三类不同生物碱。开环番木鳖苷本身含有柯楠类典型的十碳骨架。柯楠类骨架可通过重排反应生成白坚木类和伊菠类结构在此过程中，柯楠类结构先脱掉一个三碳单元，然后三碳单元再分别以两种不同方式连接到剩余的C7片段上。生物碱通常会失去用圆圈标出的碳原子，生成C9萜类单元。这个碳原子相当于开环番木鳖苷中通过水解或脱羧失去的羧基。1718阿枯米辛萝巴辛水甘草碱长春花碱开环番木鳖苷马钱素香叶醇柯楠类白坚木类依菠类2,3,41,2,3,34,519色胺开环番木鳖苷异胡豆苷糖苷水解生成半缩醛；进一步水解生成醛和醇；注意C-C键可旋转烯丙异构化有利于共轭萝巴新脱氢缝籽木榛烯醇式番木鳖苷和开环番木鳖苷的生源已经在第五章讨论过。开环番木鳖苷和色胺发生类曼尼西缩合反应生成四氢β-卡波林环结构的异胡豆苷（strictosidine）。糖苷水解打开半缩醛，暴露出一个醛基，醛基再与仲胺反应生成季胺希弗碱。然后烯丙基异构化，乙烯双键迁移与亚胺形成共轭结构的脱氢缝籽木榛,最后发生环合反应生成cathenamine。在NADPH的参与下，Cathenamine被还原成萝巴新（ajmalicine）。20育亨宾（yohimbine）是萝巴新的碳环变形结构，它由脱氢缝籽木榛生成。具有扩张血管的作用。更重要的例子是萝芙木属植物尤其是R.serpentina（夹竹桃科）中含有的相同碳环结构的生物碱利血平和地舍平。21萝芙木萝芙木是萝芙木植物或蛇根木的干燥根和根茎。它用作毒蛇咬伤的解毒剂，还可去除眼中的白斑。可治疗胃痛、发烧、呕吐、头痛和精神病。抗高血压和镇静活性。随即被迅速推广并应用于治疗高血压、改善精神状态、缓解焦虑和不安，从而开始了镇静剂研究的时代。萝芙木能够“治疗精神病”的说法被部分得到证实，它作为一种工具药，证明精神疾病是具有化学基础的，并可以通过服用药物达到治疗的目的。22萝芙木中含有许多吲哚类生物碱，其总含量为0.7-2.4%，有0.15-0.2%的生物碱具有治疗功用，主要是利舍平、瑞西那明和地舍平。其它重要的生物碱还有蛇根碱、萝巴新和阿义马林。23利舍平（reserpine）

地舍平（deserpidine）是类育亨宾生物碱的三甲氧基苯甲酸酯，另一生物碱瑞西那明（rescinnamine）是类育亨宾生物碱的三甲氧基苯丙烯酸酯。生物合成过程后阶段的羟基化反应和甲基化反应使利舍平和瑞西那明在吲哚环上的11-位上引入甲氧基。与育亨宾和异胡豆苷相比，这三种生物碱在3-位有相反的立体构型。萝芙木中也含有大量的萝巴新，这进一步证明了这两类生物碱间结构和生源关系。24作为抗高血压药和温和的镇静剂广泛使用。通过干扰儿茶酚胺的储存来减少神经递质的水平发挥作用。持续使用纯生物碱尤其是利舍平，会导致一些病人患有严重的抑郁症。而使用萝芙木粉末时，抑郁症状就不是很明显。蛇根碱及其类似物具有强碱性，而利舍平、瑞西那明、地舍平和萝巴新碱性较弱，阿义马林及其相关化合物具有中强碱性。25目前，在英国萝芙木生物碱不再作为抗高血压药和镇静药。最近几年，它们已被合成替代品所取代，此外利舍平对乳腺癌的发生有一定的促进作用。在欧洲除英国外，萝巴新（ajmalicine）和阿义马林（ajmaline）还用于临床。萝巴新用作抗高血压药，阿义马林作为抗心律失常药。26柯楠属类骨架转化成白坚木类骨架和伊菠类骨架时，结构变化非常复杂。柯楠属萜类单元最初连在吲哚α-碳上，但现在连在β-碳上，并且在可发生重排的C3单元和α-C之间形成了一个新键。前阿枯米辛碱中与β-C相连的键断裂生成花冠木碱，再进一步断键生成一个假定的中间体，它的重要性是可重排的C3单元与其它萜类碳分开连接到C-2位上。此中间体再以不同的成键方式生成白坚木类生物碱，如水甘草碱（tabersonine）与文多林（vindoline）伊菠类生物碱，如长春花碱（catharanthine）。2728异胡豆苷脱氢缝籽木榛（烯醇式）前阿枯米辛碱花冠木碱假定的中间体水甘草碱文多林长春花碱萝巴新在重排过程中C3单元正式开裂柯楠属类化合物伊菠类生物碱白坚木类生物碱长春碱（vinblastine）

长春新碱（vincristine）双吲哚生物碱，目前最有效的抗肿瘤药。结构中都含有长春花碱和文多林结构单元，也正是由这两个生物碱偶联形成。其合成途径如下：首先，长春花碱在过氧化酶的催化下发生氧化反应生成过氧化物，碳-碳键断裂，过氧化物基团再离去，形成易被亲核进攻的阳离子中间体。文多林中吲哚核的5-位碳因6-位碳上的甲氧基和吲哚氮原子激活，作为亲核反应物与上述中间体发生偶联反应，然后在NADH的参与下，二氢吡啶环发生1，4-加成反应，再经羟基化反应和还原反应最终生成长春碱（vinblastine）。长春新碱（vincristine）中文多林结构片段上连接的是N-甲酰基而不是N-甲基，它应该是长春碱的氧化产物。2930长春花碱离去基团的脱去有助于开环与逆曼尼西反应类似亲核进攻共轭的亚胺体系文多林长春花碱N-氧化物间氯过苯甲酸长春碱31长春碱长春新碱长春地辛长春瑞滨无水长春碱长春花长春碱（vinblastine）长春罗新（vinleurosine）长春罗定（vinrosidine）长春新碱（vincristine）长春碱和长春新碱是非常有价值的肿瘤化疗药物。32长春碱和长春新碱结构上差别很小，但是对肿瘤治疗范围却有明显的差异长春碱（vinblastine）主要用于治疗霍奇金病，它是一种侵袭淋巴腺、脾脏和肝脏的肿瘤。长春新碱（vincristine）具有更好的抗肿瘤活性，但它也具有更强的神经毒性。在临床上，长春新碱比长春碱更重要，尤其是对治疗儿童白血病非常有效，缓解率高。对其它一些肿瘤，包括淋巴瘤、小细胞肺癌、宫颈癌和乳腺癌也有很好的疗效。这两种生物碱都需要注射给药，并且通常与其它抗肿瘤药合并应用。33长春地辛（vindesine）是长春碱的半合成衍生物，用来治疗儿童急性淋巴白血病。长春瑞滨（vinorelbine）是最新由脱水长春碱半合成的8'-去甲长春碱脱水衍生物，脱水长春碱中长春花碱衍生单元的吲哚C2N桥脱去一个碳原子。长春瑞滨口服有效，具有广谱抗肿瘤活性，与长春碱和长春新碱相比有较小的神经毒副作用。以上化合物均可与有丝分裂纺锤体中的蛋白微管束结合，阻止其在微管中的聚合作用，从而抑制细胞的有丝分裂。这种作用方式与其它天然药物如秋水仙碱和鬼臼毒素相同。34长春碱和长春新碱的合成在植物中的含量极低通过控制条件利用铬酸氧化或用微生物Streptomycesalbogriseolus使N-去甲基可将长春碱转化成长春新碱。由于长春花碱和文多林在长春花中的含量较多，科学家试图通过“单体”如长春花碱和文多林经半合成“二聚体”，并最终实现了长春花碱和文多林的高效立体特异性结合生成长春碱的过程，其产率能达到40%。仿生合成过程几乎与生物合成过程相同。在此过程中，长春花碱的N-氧化物代替了由过氧化酶生成的过氧化物，前者在三氟醋酐中易和文多林几乎发生定量的偶联反应。3536长春花碱离去基团的脱去有助于开环与逆曼尼西反应类似亲核进攻共轭的亚胺体系文多林长春花碱N-氧化物间氯过苯甲酸长春碱偶联产物再经与“生物合成”过程相同的中间体，发生还原反应、氧化反应和再还原反应生成长春碱。有趣的是，将二氢吡啶化合物转化成四氢吡啶的最有效的还原剂是氮取代的1，4-二氢烟酰胺，它是天然还原剂NADH的简单类似物。另外，长春花碱或文多林经电化学氧化法也可得到优质的脱水长春碱（生产长春新碱的起始原料）。上述合成方法可提高这些生物碱及其衍生物的供应量，并为构效关系更详尽的研究提供保证。37其他吲哚类生物碱伊波加因（ibogaine）长春胺（vincamine）萝夫木中的阿义马林（ajmaline）386.5.4喹啉类生物碱伊菠含有伊菠型的萜类吲哚类生物碱根皮中吲哚类生物碱的含量可达到6%，其主要成分是伊波加因（Ibogaine）。伊波加因是一种中枢神经兴奋剂，并且具有致幻作用。大剂量伊波加因可引起瘫痪和呼吸抑制。伊波加因还可以缓解吸毒者对海洛因的依赖，让吸毒者在服用伊波加因产生幻觉后，对阿片制剂的嗜欲显著降低。缺少监护情况下，服用伊波加因，引起死亡的情况较多，伊波加因在一些国家被禁用。39其结构中的萜类吲哚类生物碱骨架进一步发生变化。伊波加因是简单的C9伊菠类生物碱，作为实验性药物用作海洛因成瘾性的治疗。长春胺在临床上用作血管舒张剂以增加老年人的脑血流量长春胺仍然保留了一个C10白坚木结构单元，它是水甘草碱（tabersonine）经一系列的反应生成的，其中包括吲哚α-位和β-位的键的断裂。阿义马林则用于治疗心律失常。阿义马林含有一个C9柯楠属类结构单元，图6-82说明了它与脱氢缝籽木榛（dehydrogeissoschizine）之间的关系。4041前阿枯米辛碱（preakuammicine）和阿枯米辛碱（akuammicine）分别含有C10和C9柯楠型萜类单元，它们是柯楠属生物碱亚群的典型代表，有时也被称作马钱类生物碱，因为它们的结构与马钱属植物中的一些生物碱相似。士的宁（strychnine），毒性极强布鲁生（brucine）士的宁的二甲氧基类似物这类化合物的非色氨部分含有11个碳原子，它由环烯醚萜衍生的C9单元和醋酸的两个碳原子构成。42士的宁布鲁生士的宁（strychnine）的合成途径类前阿枯米辛碱结构经水解反应或脱羧反应脱掉一个碳原子然后乙酰辅酶A与甲酰基发生醛醇缩合反应引入两个碳原子，此结构与维兰德–格米士醛中的半缩醛形成过程相同。再通过形成醚键和酰胺键最终生成士的宁。4344马钱子马钱子是马钱属植物马钱子（马钱科）的干燥成熟种子。其种子中生物碱含量为1.5-5%，士的宁（约为1.2%）布鲁生（约为1.6%）士的宁（strychnine）毒性很强，可与脊髓中调节甘氨酸的受体位点结合，从而影响中枢神经系统导致抽搐。45士的宁药用范围很窄，在很小剂量下使用，作开胃药或普通强壮剂。布鲁生的毒性较小。在化学合成中，这两种化合物都经常作为光学活性碱实现外消旋酸的分离。在马钱属马钱子的果肉中含有大量的（达到5%）环烯醚萜糖苷马钱素，而且这种化合物作为中间体参与士的宁和其它萜类吲哚类生物碱的生物合成。46艾力替新（ellipticine）艾力替新分布于玫瑰树属植物Ochrosia

elliptica（夹竹桃科）及相关种类的植物中，具有抗肿瘤活性。含有一个吡啶卡巴唑骨架，它也可能由色氨-萜类前体生物合成而来。尽管证据很少，但可推测其生源前体花冠木碱（stemmadenine）经生物转化，脱掉最初连接吲哚和色氨氮原子的二碳桥。剩余C9萜类部分含有色氨氮原子，可以形成艾力替新骨架的其余部分。47花冠木碱艾力替新艾力替新及其相关生物碱如9-甲氧基艾力替新分布于椭圆玫瑰树夹竹桃科）和其它玫瑰树属植物的树皮中。艾力替新在体内被氧化成9-羟基艾力替新，其活性更强，它可能是实际发挥作用的有效成分。艾力替新及其衍生物不易溶于水，但将9-羟基艾力替新季铵化后可生成水溶性的9-羟基-2-N-甲基艾力替新醋酸盐[依利醋铵（elliptiniumacetate）]，它是一种高活性物质，对肾细胞癌和一些类型的乳腺癌有效。这类季铵衍生物和一些水溶性的N-糖苷类化合物都有较强的抗肿瘤活性。489-甲氧基艾力替新依利醋铵临床试验表明，这些生物碱及其合成类似物对一些癌症具有强效抑制作用，但临床前毒理学研究表明这些化合物副作用严重，如溶血和对心血管功能产生影响等。艾力替新具有的平面结构可以嵌入DNA的碱基对中，并且可以使DNA部分螺旋解旋。解旋程度与其生物学特性有一定的关系，解旋程度越大对癌细胞抑制越强。496.5.4喹啉类生物碱奎宁（quinine）奎尼丁（quinidine）金鸡纳定（cinchonidine）金鸡纳宁（cinchonine）50结构是由萜类吲哚类生物碱经修饰生成的一类主要的生物碱具有很好的抗疟疾活性。这类生物碱不含有吲哚环，而是吲哚核经重排生成的喹啉结构。5152吲哚衍生物金鸡纳明（cinchonamine）喹啉类生物碱存在相互关系。由柯楠型吲哚类生物碱生成金鸡纳定的过程。该转化反应是胺与醛或酮生成亚胺（希弗碱）及其还原产物的逆过程。经相应的修饰,异胡豆苷转化生成醛。53经水解或脱羧反应从环烯醚萜部分去掉一个碳原子生成柯楠碱，然后，与氮原子相连的色胺侧链发生断裂，该氮原子再与乙醛功能基反应生成中间体金鸡纳明。随后，吲哚杂环开裂，生成新的胺基和酮羰基官能团。新形成的胺再与色胺侧链断裂后生成的醛结合生成新的杂环金鸡纳酮。最后，酮羰基经还原成羟基生成金鸡纳定（cinchonidine）或金鸡纳宁（cinchonine）。若在此过程中苯环上被羟基化和甲基化则分别生成奎宁（quinine）和奎尼丁（quinidine）。54奎宁和奎尼丁以及金鸡纳定和金鸡纳宁都是非对映异构体，它们在两个手性中心都有相反的构象。金鸡纳酮中羰基的立体特异性还原可以控制与喹啉环相连的9-位碳的立体构型。第二个手性中心（C-8）的立体化学可能是经金鸡纳酮的烯醇式过程发生还原反应引起。55金鸡纳金鸡纳树皮是金鸡纳属植物（茜草科）的干燥树皮或根皮。Cinchonasuccirubra生产所谓的“红色”金鸡纳树皮（生物碱含量5-7%）C.ledgeriana生产“褐色”金鸡纳树皮（生物碱含量为5-14%）C.calisaya生产“黄色”金鸡纳树皮（生物碱含量为4-7%）。精选杂交品种的总生物碱含量有时高达17%。56金鸡纳树皮中所特有的四种生物碱约占总生物碱含量的30-60%。奎宁、奎尼丁、金鸡纳定和金鸡纳宁，是含喹啉结构的两对非对映异构体。奎宁和奎尼丁有两个手性碳构型相反。金鸡尼丁和金鸡纳宁是去甲类似物，名称中的-id-音节并不反映其立体化学的差异。奎宁通常是主要成份为总生物碱含量的二分之一到三分之二。在树皮中，生物碱通常与奎宁酸或单宁酸（也叫作金鸡纳鞣酸）结合，以盐的形式存在。在树皮加工过程中，金鸡纳鞣酸被酶氧化分解变成红色，这是“红色”金鸡纳树皮显红色的原因。57抗疟疾药奎宁（quinine）用于治疗疟疾有很长的历史。以奎宁的结构为基础，合成的众多化合物：氯喹（chloroquine）伯氨喹（primaquine）甲氟喹（mefloquine）。伯氨喹比较特殊，它含有一个8-氨基喹啉结构，而氯喹和甲氟喹58吖啶衍生物米帕林（mepacrine）不用于治疗疟疾，但在治疗其它原生动物感染方面有较高应用价值。卤泛群（halofantrine）是以菲的结构为基础，不含杂环结构。一时间，合成抗疟药曾完全代替了天然奎宁，但近来发现新出现的镰状疟原虫对合成药物尤其是广泛使用的预防性药物氯喹产生耐药性，因此奎宁被再次投入使用。甲氟喹是目前治疗对抗氯喹耐药的有效药物，其活性是奎宁的十倍，但是同时会引起胃肠道不适及头晕等不良反应，在一些病人中还会导致精神方面异常，如抑郁、惊慌或精神失常。氯喹（chloroquine）及其衍生物羟氯喹（hydroxychloroquine）也可以用来治疗类风湿性关节炎。59奎尼丁（quinidine）临床上治疗心律失常有效的金鸡纳生物碱，可抑制心肌的纤维性颤动。它可经胃肠道迅速吸收，过量服用会导致心脏舒张抑制。奎尼丁、金鸡纳宁和金鸡纳定同样具有抗疟疾特性，但是效果不如奎宁。由于奎尼丁引起心脏副作用而不适合作为抗疟药使用。金鸡纳总生物碱混合物又称金鸡纳全碱，尽管奎宁含量低，也作抗疟药使用。60喜树碱（camptothecin）另一重要的喹啉生物碱来源于喜树，喹啉结构实际上是吲哚环经重排生成的。其主要的重排过程是原来的β-卡波林6-5-6环结构经吲哚杂环扩环生成一个6-6-5吡咯喹啉结构。61β-卡波林生物碱吡咯喹啉生物碱在喜树碱中，异胡豆苷中的环烯醚萜片段实际上仍然保持完整，在合成途径的早期，原来的酯官能团与仲胺形成酰胺键，即形成strictosamide中间体。Pumiloside和deoxypumiloside也是其生物合成过程中可能的中间体。其详细形成步骤尚未确定，但整个过程涉及到氧化和还原反应过程。6263喜树碱喜树碱及其衍生物是从中国的喜树(珙桐科)中分离出来的一类生物碱。喜树种子中的喜树碱含量约为0.3%，树皮中约为0.2%，而叶子中则达到0.4%。喜树仅分布于中国的西藏及西部地区。有限的临床试验证明喜树碱具有广谱的抗肿瘤活性，但其毒性和差的溶解性限制了其应用。天然的10-羟基喜树碱（在喜树皮中的含量约为0.05%）比喜树碱的活性更强，在中国用于治疗颈部和头部肿瘤。64喜树碱合成类似物9-氨基喜树碱水溶性衍生物托泊替康（topotecan）依立替康（irinotecan）65作为药物应用临床治疗，对一些肿瘤取得很好的效果；目前，托泊替康和依立替康分别用于治疗卵巢癌和直肠结肠癌。伊立替康是10-羟基-7-乙基-喜树碱的氨基甲酸酯，是前药，在肝药酶作用下转化成活性药物10-羟基-7-乙基-喜树碱。66作用机制这类药物通过抑制参与DNA复制和再组装的拓扑异构酶I发挥作用，药物通过与DNA-拓扑异构酶的共价复合物结合，能稳定该复合物。喜树碱还具有抗致病性原虫的活性，如布氏锥虫和杜氏利什曼原虫，是导致昏睡病和利什曼病的病原虫，作用机制也是抑制拓扑异构酶I。676.5.5吡咯吲哚类生物碱吲哚环的C-2位和C-3位具有亲核性，并且在生物碱的生物合成中发生在C-2位上的反应最常见。然而，C-3位也可发生亲核反应，毒扁豆碱（physostigmine）[依色林eserine]中不太多见的吡咯吲哚骨架就是由此形成的。68吡咯吲哚类生物碱的生源途径色胺的3-位碳发生甲基化反应，随后伯胺进攻亚胺离子成环，再进一步发生取代反应生成毒扁豆碱。也有含吡咯吲哚环结构的二聚体，如分布于腊梅科腊梅科植物中的山蜡梅碱（chimonanthine），其中吲哚的C-3位是偶联位点，该过程是类似自由基的反应。69毒扁豆碱山蜡梅碱毒扁豆毒扁豆（豆科）是多年生木本攀援植物，分布于北非的河流两岸。其种子叫做卡拉巴豆（来源于卡拉巴，现属于尼日利亚）。种子中含有几种生物碱（总生物碱含量约为1.5%）主要的是毒扁豆碱(依色林,0.3%)一些微量生物碱也含有不常见的吡咯吲哚环结构，毒扁豆胺碱（eseramine）毒扁豆次碱（physovenine）还含有一个与之相似的呋喃吲哚环结构。70毒扁豆碱(physostigmine)

依色林(eserine)毒扁豆碱分布于毒扁豆属植物毒扁豆（豆科）的种子中是一种胆碱酯酶的可逆性抑制剂，可阻止乙酰胆碱的正常降解，可以增强胆碱能活性。它主要用途作为缩瞳药来缩小瞳孔，可以对抗扩瞳剂的作用，如阿托品。它通过增加房水的流出来降低眼内压，与毛果云香碱合用，可以有效治疗青光眼。71由于可以延长内源性乙酰胆碱的作用，毒扁豆碱可以作为抗胆碱能药如莨菪碱/阿托品中毒时的解毒，它还可以逆转竞争性肌松药如箭毒、筒箭毒碱和阿曲库铵等的作用。抗胆碱酯酶药在治疗阿尔兹海默病中也很有应用价值。阿尔兹海默病是以中枢胆碱能系统的功能性急剧下降为特征的疾病。使用乙酰胆碱酯酶抑制剂可以有效改善病人的记忆力。72毒扁豆碱的生物活性主要由氨基甲酸酯部分引起，它可与胆碱酯酶丝氨酸活性位点上的羟基结合。此基团水解可使胆碱酯酶活性缓慢再生，因为与酯相比，由于共振作用使酰胺中羰基的反应性降低，导致胆碱酯酶就暂时失活。73已开发的毒扁豆碱合成类似物保留了氨基甲酸酯残基，此残基与一个芳香环连接，同时芳环又是一个很好的离去基团。其结构中含有的季铵结构使它们具有一定的水溶性。新斯的明（neostigmine）、吡斯的明（pyridostigmine）和地斯的明（distigmine）是合成抗胆碱酯酶药，主要用于增强神经肌肉传递来治疗自身免疫引起的重症肌无力，这种情况下肌无力是由神经脉冲的传递错误造成的。74毒扁豆碱类似物75滕喜隆（edrophonium）是乙酰胆碱酯酶活性位点的短效竞争性阻断剂，用于诊断重症肌无力。一些氨基甲酸酯类杀虫剂如西维因也是通过抑制胆碱酯酶活性起效。与哺乳动物相比，昆虫中的乙酰胆碱酯酶对这类药物更敏感。毒扁豆碱的脂溶性较小，因此它杀虫作用很小。76氧化毒扁豆碱（geneserine）是由毒扁豆碱经氧化反应生成的一个N-氧化物，该化合物经扩环反应，在环体系中并入一个氧原子，该化合物为人工形成的化合物。毒扁豆碱溶液在空气中和光照下并不稳定，尤其是在碱性条件下，易被氧化成红色醌类物质红毒扁豆碱。776.5.6麦角生物碱78麦角灵（+）-麦角酸麦角酰胺麦角新碱麦角胺麦角症是野生或种植的禾本科植物常见的由麦角菌属真菌引起的一种真菌性疾病。该病症的特点是最终形成坚硬的、种子样的“麦角”而非正常的种子，这种结构叫作麦角菌硬粒，此时真菌处于休眠期。人们早已发现人或动物食用的谷物中尤其是黑麦中的麦角有毒，具有毒性的物质是一些吲哚类生物碱，统称为麦角生物碱或麦角灵。在自然条件这类生物碱是由真菌和植物共同代谢而产生的，人工培养的麦角菌属真菌也能合成这类生物碱。在曲霉属、酒曲菌属、青霉菌属和麦角菌属的真菌中都含有麦角灵类生物碱，在一些旋花科植物如药薯和蓠卉属(牵牛花)植物中也含有简单麦角灵生物碱。79药用麦角类生物碱都是由（+）-麦角酸[（+）-lysergicacid]衍生的化合物麦角新碱（ergometrine）：麦角酸与氨基醇以酰胺的形式结合麦角胺（ergotamine）：麦角酸与一个小的多肽结构以相同的方式结合。麦角酸中含有色氨酸（除去羧基）和异戊二烯构造单元。80D-（+）-麦角酸麦角酸的生源过程色氨酸与二甲基烯丙基焦磷酸酯反应引入烃基生成4-二甲基烯丙基-L-色氨酸，随后发生N-甲基化反应。在合成途径中经裸麦角(菌)碱I（chanoclavine-I）和田麦角碱（agroclavine）两中间体过程形成麦角酸四元环结构，但机制细节尚不明确。标记示踪研究表明两种情况下，二甲基烯丙基中的双键都必须变成单键，单键发生旋转生成新环。因此，在4-二甲基烯丙基-L-色氨酸转化成裸麦角(菌)碱-I的过程中和裸麦角(菌)碱-I醛环化为田麦角碱过程中有顺-反异构现象存在。这是提出的首个这类化合物的生物合成路线。接下来，田麦角碱经羟基化生成野麦角碱（elymoclavine），再进一步氧化伯醇生成paspalicacid，最后经自发的烯丙基异构化作用生成麦角酸（lysergicacid）。818283裸麦角(菌)碱田麦角碱野麦角碱麦角酸的简单衍生物都是以酰胺形式存在，例如麦角酰胺（ergine）、麦角新碱（ergometrine）是麦角酸与2-氨基丙醇形成的酰胺。麦角酸复杂衍生物的结构中含有肽片段，如麦角胺（ergotamine）是在以硫脂键与酶相连的麦角酸上连续引入氨基酸残基后生成的一种与酶共价键相连的复合体，即线状麦角酰-三肽。8485麦角灵（+）-麦角酸麦角酰胺麦角新碱麦角胺麦角麦角菌粒总生物碱含量为0.15-0.5%具有药用价值的生物碱是（+）-麦角酸的衍生物可以分为两类，水溶性氨基醇衍生物（占总生物碱含量的20%）水不溶性肽类衍生物（占总生物碱含量的80%）。麦角新碱是麦角酸和2-氨基丙醇形成的酰胺，是水溶性氨基醇衍生物中的唯一重要生物碱。8687麦角酸肽类衍生物肽类衍生物含有一个环三肽片段，经酰胺键与麦角酸相连。根据三个氨基酸的性质，这类衍生物可以再细分为三类：麦角胺类、麦角碱类和麦角毒碱类，与之结合的氨基酸有丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和α-氨基丁酸。88麦角胺的生源途径肽的形成过程与非核糖体肽的生物合成过程相同：首先在ATP作用下将氨基酸活化，再以硫脂键形式连接到酶上形成复合物，磷酸泛酰巯基乙胺的长臂可以使增长的链达到不同的活性中心三肽残基通过形成内酰胺环化，然后从酶上释放出产物，最后一步生成如图所示的半缩酮。899091在所有的三肽中都含有脯氨酸，并且其中的一种氨基酸以α-羟基-α-氨基酸的形式连接到最终的结构上。麦角胺的三肽类片段是由丙氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸片段构成，水解后可生成（+）-麦角酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丙酮酸和氨水，其中丙酮酸和氨水是因丙氨酸被羟基化后，进一步分解形成的。麦角毒碱水解使得邻位的缬氨酸片段分解为二甲基丙酮酸和氨。同样，麦角碱类生物碱中的α-氨基丁酸片段水解生成α-氧丁酸。92麦角生物碱的作用机制麦角生物碱通过作用于α-肾上腺素受体、多巴胺受体和5-羟色胺受体来发挥药理学作用。下图显示了麦角生物碱结构与去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺（5-HT，血清素）结构之间的关系。麦角制剂被用于分娩时促进子宫收缩，减少产后出血。这种缩宫素样作用（缩宫素是刺激子宫肌肉的垂体激素）仍有药用价值，但是现在使用经分离纯化的生物碱麦角新碱作催产药。把麦角作为流产药使用是危险的，有时会有死亡风险。9