生物利用度-生物等效性

第十五章药物动力学在新药开发中的应用药物动力学在新药开发中的作用生物利用度与生物等效性评价2/6/20231药物动力学在新药开发中的作用新药开发过程药物动力学研究分为：临床前研究临床研究临床前药物动力学研究----动物药物动力学实验临床药物动力学研究----人体药物动力学实验2/6/20232新药研究开发中药物动力学的作用1、临床前药物动力学研究通过动物体内或体外研究的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2、临床药物动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。2/6/20233新药临床前药物动力学研究的基本要求试验药品质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致实验动物成年健康动物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠首选动物应与药效学或毒理学一致；创新药应选用两种动物；尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样；口服给药不宜选用兔等食草类动物；速释、缓释、控释制剂药动学研究，原则上采用beagle犬。动物选择的一般原则：2/6/20234给药途径所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。给药剂量应设置至少三个剂量组，主要是要考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。高剂量最好接近最大耐受剂量（MTD），中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。新药临床前药物动力学研究的基本要求2/6/20235采样点的确定若取样点过少或选择不当，得到的血药浓度-时间曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异由此计算的药代动力学参数也就失去了意义。吸收相至少需要2~3个点Cmax附近至少需要3个点消除相至少需要4~6个点整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20新药临床前药物动力学研究的基本要求2/6/20236单次静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、CL（清除率）等参数值。单次血管外给药，除提供上述药代参数外,尚应提供Cmax,Tmax和Ka药动学参数,以反映药物吸收的规律。多次重复给药：提供稳态tmax,稳态峰浓度，稳态谷浓度，平均稳态血药浓度，AUCss，DF。药-时曲线数据处理新药临床前药物动力学研究的基本要求2/6/20237新药临床药物动力学研究的基本内容Ⅰ期临床试验药动学研究目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学内容：单次与多次给药的药物动力学研究；食物、药物对药物制剂药物动力学影响的研究；药物代谢产物的药物动力学研究。受试对象：健康人2/6/20238Ⅱ期与Ⅲ期临床试验药动学研究目的：了解病理状态对新药体内过程的影响内容：目标适应患者的药物动力学研究受试对象：目标适应患者新药临床药物动力学研究的基本内容2/6/20239新药临床药物动力学研究的基本要求临床药物动力学研究的GCP要求GCP：药物临床试验质量管理规范GCP宗旨：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实完整的试验数据。课题研究方案经负责该课题单位的伦理委员会批准，试验过程中应注意对受试者的保护。2/6/202310受试药物的要求中试放大产品，其稳定性、含量、溶出度及安全性检查均合格。受试者的要求

Ⅰ期临床试验：正常健康者，男女兼有，年龄18-25岁

Ⅱ期与Ⅲ期：患有相应疾病的病人作受试者。新药临床药物动力学研究的基本要求2/6/202311剂量确定通常选用低、中、高三种剂量。根据Ⅰ期临床试验结果和Ⅱ期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂量。药时曲线的数据测定单剂量试验，12例以上受试者，禁食12小时，次日晨空腹给药，用150~200ml温水送服，2~4小时进统一早餐。采血点：峰前至少4个点，峰后取6或6个以上的点。采血时间：持续到3~5t1/2，或检测至Cmax的1/10~1/20。新药临床药物动力学研究的基本要求2/6/202312药时曲线数据的处理一般选用房室模型法或非房室模型法进行处理，估算新药的主要药物动力学参数：单次给药：t1/2、k、Vd

、AUC、CL、Cmax、Tmax和Ka

多次重复给药：提供稳态tmax,稳态峰浓度，稳态谷浓度，平均稳态血药浓度，AUCss，DF。新药临床药物动力学研究的基本要求2/6/202313新药临床药物动力学研究的报告各个受试者的血药浓度-时间数据及曲线图、平均值（±s）及曲线图；各个受试者的上述药动学参数及其平均值（±s）。新药临床药物动力学研究的基本要求2/6/202314生物样品检测方法生物样品检测的特点良好的选择性足够高的灵敏度较宽的线形范围足够的准确度要求测定方法需要前处理：分离、纯化、浓集等药物浓度低变化范围大干扰多且不确定样品不能重复获得2/6/202315常用测定方法HPLC：高效液相色谱法GC：气相色谱法TLC：薄层色谱法LC-MS：液质联用GC-MS：气质联用色谱法免疫测定技术FPIA：荧光偏振免疫法生物样品检测方法ELISA：酶联免疫法2/6/202316生物样品检测方法的评价与要求1、灵敏度:最低定量限，通常是标准曲线的最低浓度2、特异性：与内源性物质、代谢产物及外源性杂质3、精密度：日内和日间相对标准偏差（RSD%）4、准确度：回收率5、标准曲线的线形程度与线形范围：加权最小二乘法6、稳定性：冰冻、室温放置，冻融生物样品检测方法2/6/202317第十四章新药的药物动力学研究第二节

生物利用度与生物等效性评价2/6/202318生物利用度（bioavailability）：药物被吸收进入体循环的速度和程度。生物利用度的分类：绝对生物利用度（Fabs):

相对生物利用度（Frel):生物利用度与生物等效性的概念2/6/202319绝对生物利用度(Fabs):

药物进入体循环的量与给药剂量的比值。血管外给药制剂AUC与静脉注射制剂AUC的比值。

T:受试制剂R：参比制剂------iv：静脉注射给药制剂生物利用度与生物等效性的概念2/6/202320相对生物利用度(Frel):

同一药物不同血管外给药制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。

T:受试制剂R：参比制剂-------非静脉给药制剂生物利用度与生物等效性的概念2/6/202321药学等效性是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质；是药物制剂生产、流通与使用时的最低要求，体外指标。生物利用度与生物等效性的概念2/6/202322生物等效性药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性；同一药物不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。

生物等效性研究采用生物利用度的研究方法，以药物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。是国内外对仿制药进行评价的重要内容。生物利用度与生物等效性的概念2/6/202323生物等效性评价方法

1、临床比较试验受试者例数≥100例，药物临床疗效与毒副反应影响因素众多，试验方法不易克服个体差异对结果的影响。

2、生物利用度评价方法药物临床效应给药后的血药浓度

药物吸收速度Cmax

、Tmax与程度

AUC

药时曲线的特征制剂间生物等效性评价的药动学参数：

Tmax、Cmax

、AUC2/6/202324生物利用度研究方法血药浓度法受试者分别给予试验制剂和参比制剂后,测定血药浓度,估算生物利用度。尿药浓度法：只有当血药浓度法应用受限制时才考虑。药理效应法：利用上述两种方法有困难时用。2/6/202325生物利用度研究的基本要求1、研究单位的基本条件符合GCP的要求：有良好的医疗监护条件、分析测试条件及数据处理分析条件。2、受试制剂：应为符合临床应用质量标准的中试/生产规模的产品。参比制剂：在我国已获得上市许可的原创药，或相同药物相同剂型的主导产品。2/6/2023263、对受试对象的要求

18~40岁健康男性志愿者，受试者例数18~24。

试验前两周内未服用其它药物，受试期间忌烟、酒、含咖啡因的饮料。自愿签署受试者知情同意书。生物利用度研究的基本要求2/6/2023274、试验设计-----随机交叉试验设计随机：受试者来源、分组、服药顺序交叉：同一个体身上作对比组别试验周期12ATRBRT两制剂双周期交叉试验设计的试验安排表生物利用度研究的基本要求2/6/2023285、洗净期（washperiod）不小于7个半衰期，以使受试药物体内消除99%

通常为1周或2周6、给药剂量与方法服药剂量：为临床常用量服药方法：受试者禁食12h，早晨空服给药,以200ml温水送服,服药后2~4小时进食同一餐生物利用度研究的基本要求2/6/202329生物利用度研究的基本要求8、检测方法的选择与评价选灵敏度高、专属性、精密度好、准确高的测定方法检测方法的确证。7、采样点的确定吸收相取2~3个点，峰浓度附近取3点，消除相取3~5个点，总时间点不少于11点采样时间持续到3~5个半衰期，或持续至Cmax的1/10~1/202/6/2023309、结果处理方法生物利用度评价所需参数:实测值F提供生物等效性统计检验结果（对AUC，Cmax

，tmax经生物等效性统计分析，即可获得制剂间是否等效的结论。）生物利用度研究的基本要求提供各个受试者的原始血药浓度数据、平均值（±s）及血药浓度-时间曲线图。2/6/202331

制剂间生物等效标准：供试制剂与参比制剂的AUC对数比值的90%可信限在0.8~1.25置信区间内；Cmax对数比值的90%可信限在0.70~1.43置信区间内供试制剂与参比制剂的AUC、Cmax双单侧t检验均得

P＜0.05；tmax经非参数检验无差异生物等效性统计分析2/6/202332生物等效性统计分析方法：方差分析常用的组间差异检验的显著性检验方法,是其他统计分析方法的基础；用于评价受试制剂组与参比制剂组的组内、组间差异，即个体间、试验周期间、制剂间的差异；

AUC，Cmax为非正态分布，经对数转换为正态分布，可进行方差分析；tmax不宜进行方差分析生物等效性统计分析2/6/202333双单侧t检验---国际上通行的标准方法进行可信限检验，判断制剂间的主要药动学参数AUC，Cmax平均值的差异是否在允许范围之内。

r1与r2

为管理部门定出的生物等效性的低侧界限与高侧界限AUC：

0.8~1.25；Cmax：0.7~1.43生物等效性统计分析2/6/202334非参数检验法的秩和检验

tmax是一种离散的计数资料，符合单参数泊松分布，宜采用非参数检验法的秩和检验。非参数检验法的秩和检验是一种差异性检验，而非等效性检验；只能作出两制剂tmax有无差异的统计学判断，尚不能作出等效性的统计结论。生物等效性统计分析2/6/2023352/6/2023362/6/202337以下情况需进行多次给药试验受试者不能耐受单次给药剂量受试药的生物利用度有较大个体差异受试药单次服用后原形或活性代谢产物浓度很低,不易测定缓释、控释制剂的生物利用度研究2/6/202338基本要求：试验方法中，受试者选择、受试者例数、受试制剂的要求与参比制剂的选择、取样时间点的确定、检测方法的要求等均可参照《生物利用度研究的基本要求》内容。缓释、控释制剂的生物利用度研究2