胱抑素C-一种新的心肾标记物-杨萍教学文稿

胱抑素C—一种新的心肾标记物-杨萍CKD+CAD慢性肾脏疾病冠心病

20%的冠心病患者合并有CKD，

约50%的CKD患者会发生心血管疾病心肾交叉、心肾共病

心肾同为循环系统上的两个重要器官，不仅通过血管相互连接，还通过内分泌效应和交感肾上腺系统，保持着密切的联系。两个器官相互依存、相互调节、相互补充，维持内环境稳定。在心、肾损害的早期，两器官损害独立存在，并彼此间具有一定的相互代偿能力，有助于减轻损害。随着病因的长期作用和器官损害的持续进行，特别是当RAS活化、交感肾上腺系统活化后，两器官损害的关系转变为相互作用、互为因果，形成恶性循环，加速器官的损害和衰竭进程。

心肾相连血流动力学相连：心衰-肾灌注压降低-肾单位的坏死和凋亡；肾灌注压是由跨肾灌注压(平均动脉压与中心静脉压之差)决定的，而并非是动脉压。肺动脉高压、右心功能不全及三尖瓣返流均可导致肾静脉压的升高，从而降低肾灌注压。给予缩血管药物、增加心脏后负荷，可使中心静脉压增高，肾灌注压下降，肾血流及尿量恶化血流动力学相连：血流动力学相连肾灌注压↓肾单位坏死与凋亡GFR下降钠水潴留后负荷增加内分泌相连：

慢性心衰患者肾灌注压降低而激活RAAS系统；早期，代偿增多的儿茶酚胺类物质和血管紧张素II，实现SNS对细胞外液和血压的调节。但是，SNS的过度激活可致肾血管收缩，肾血流量减少，肾功能受损时，神经激素及SNS两者间的不协调也可激活RAAS系统。导致患者心肾结构及功能的严重损害。RAAS系统的激活还可引起醛固酮产生增多，导致内皮功能障碍，也会对肾脏及心脏产生不利影响。内分泌相连肾灌注压↓RAAS、SNS系统激活肾血流量↓肾血管收缩肾功能下降醛固酮分泌↑血管内皮功能障碍心室重构血管的生物性改变：

肾血管动脉粥样硬化：随着年龄的增加，全身动脉粥样硬化病变可累及肾动脉，使肾动脉狭窄，肾血液灌注减少。动脉粥样硬化可使局部炎症反应剧烈、氧自由基产生增加，对血管壁产生损害，动脉粥样硬化可使血管内皮功能减退，使肾脏血管对缩血管物质反应增加，对舒血管物质的反应性降低，使得肾血管阻力增加。心力衰竭治疗过程中所使用的多种药物,如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂等大多是经肾脏排泄；血管的生物性改变年龄↑危险因素↑动脉粥样硬化（+）氧化应激↑血管内皮功能障碍肾脏血管阻力↑肾脏硬化、纤维化、细胞凋亡CRS4型and

:孪生体所谓CRS是指对于心脏和肾脏，其中某一器官的急慢性功能异常可能导致另一器官的急慢性功能异常。心肾综合征（心肾共病）心肾综合征（CRS）广义：心脏和肾脏中一个器官对另一个器官的功能损害不能进行代偿时，形成恶性循环，最终导致心脏和肾脏功能的共同损害的临床综合征狭义：慢性心力衰竭(CHF)引起的进行性肾功能损害、利尿剂抵抗和心脏容量负荷过度，最终导致心力衰竭(HF)进一步恶化的临床综合征ClaudioRonco，etal.CardiorenalSyndrome.JournaloftheAmericanCollegeCardiology.2008:52(19).CarrieGeisberg.ClevelandClinicJournalofMedicine.2006:73(5)分型BloodPurif,2009;27:114–126系统性病变慢性急性心-肾肾-心肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收肾脏肥大纤维化心脏增生肥大炎症氧化纤维化血管收缩血管反馈回路AT1

受体肾素AngI血管紧张素AngII生物学效应ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8

RAAS是心肾共病的桥梁ACEIs内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路。内皮功能受损是启动因素LDL-C是重要致病因子炎症反应和氧化应激参与致病全过程，内皮功能不全正常动脉1960年急性心肌梗死与急性肾损伤的治疗2010年急性心肌梗死、急性肾损伤的治疗及死亡率变化急性肾损伤的新的生物标记物：NGAL、KIM1、胱抑素C、IL-18、L-FABP（NGAL：中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白

IL-18：白细胞介素-18KIM-1：肾脏损伤因子-1L-FABP：肝型脂肪酸结合蛋白）胱抑素C-----新型的肾损伤标记物亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C

它存在于所有的体液中,其中脑脊液中的浓度最高,尿液中的浓度最低。人体内所有的有核细胞都可以稳定地产生胱抑素C。代谢特点：产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响；自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌；在近曲小管能全部被吸收；吸收后被完全降解，不再进入血循环。研究方向：评估肾小球滤过率（GFR）的高度敏感和特异的指标预后标记物对于慢性肾脏疾病，胱抑素C是全因死亡率的预测因子心血管事件、心衰、卒中、糖尿病的预后标记物胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较要求胱抑素C肌酐产生恒定√管家基因调控大剂量糖皮质激素时↑甲状腺功能减退/亢进↓/↑√个人相对恒定不同人之间受肌肉含量及饮食影响仅通过肾脏滤过排出√√（√）肾小球滤过率下降时，肾小管分泌可达到30%无重吸收（无重新吸收入血循环）√√肾小管重吸收后被蛋白水解掉√√胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较影响因素胱抑素C肌酐不依赖于肌肉含量√√X肌酐的产生于肌肉代谢直接相关不依赖于年龄、性别√1岁以上即达到成人水平；随年龄的增加反映了肾功能随年龄的下降X儿童时期，肌酐水平随年龄增加；男性＞女性；老年人随着肌肉含量的下降，根据肌酐的水平会高估肾功能状况参考值0.53-0.95mg/L（1岁以上男性和女性）受年龄、性别影响胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较方法学要求胱抑素C肌酐分析物稳定√√√√测定方法简单、快捷，可以广泛应用√√√分析结果的可信性√√小。影响因素较多：胆红素、透析、血糖、药物等。标准化进行中√胱抑素C在慢性肾脏中的应用慢性肾脏疾病：定义：肾脏损害≥3个月，即肾脏结构及功能异常伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）降低。

胱抑素C对于随年龄GFR的下降更敏感胱抑素C在急性肾损伤或急性肾衰竭中的应用发病率：

住院患者5%-10%；重症监护患者30%-50%。

死亡率：近30年死亡率＞40%未改变

临床预后差，治疗费用高。

改善临床结局的需要：

准确的检测GFR的较小的下降或变化胱抑素C在诊断急性肾衰竭中的应用急性肾衰竭的天数：胱抑素C较肌酐诊断ARF1-2天。Herget-RosenthalS,KidneyInt2004胱抑素C-较好的评估GFR的指标

“…血清胱抑素C是一种评价GFR的合适和有效的生物标志物，较血清肌酐好。

KalansooriyaAetal.BritJBiomedSci2007

胱抑素C与胱抑素C为基础的eGFR的估算的潜力在于：

i)识别CKD２期，如GFR60-90mL/min/1.73m，特别是在

患者肌肉含量异常时

ii)早期检测急性肾损伤。

Herget-RosenthalSetal.ClinBiochem20071.胱抑素C的代谢特点决定了其能早期、准确反映肾小球滤过功能的较小的变化。2.在慢性肾脏疾病中，胱抑素C多用于肾小球滤过率正常的患者及以肌酐为基础评估肾功能误差较大的患者中。3.胱抑素C的变化较肌酐早，是检测急性肾损伤及急性肾衰竭的有效指标。胱抑素C与心血管疾病心血管健康研究(CHS)NIH赞助队列研究受试者：老年，平均年龄75岁；在4500名参加者中检测胱抑素C平均随访时间:7-9年结果:胱抑素C预测1.全因死亡率2.心血管死亡率（特别是之前没有CVD病史的患者中）

心血管事件

心衰

认知障碍和肢体障碍

进展为慢性肾脏疾病CHS中全因死亡率ShlipakMG,NEnglJMed2005五分位CHS中心血管死亡率五分位ShlipakMG,NEnglJMed2005心血管事件及死亡

全因心血管非心血管心衰心肌梗死卒中死亡率死亡率死亡率

ShlipakMG,AnnInternMed2006CHS中心衰的发生率SarnakMJ,AnnInternMed2005※调整年龄、性别、种族等其他传统危险因素后已做的工作1慢性心衰患者血清胱抑素C表达水平的变化及意义背景：血清CysC水平作为慢性心衰患者的独立危险因素，在预后评估方面明显优于肌酐。目的：探讨CysC水平的改变与心功能以及与患者近期预后（3个月内）的关系方法：比较心衰组与对照组及不同心功能分级患者血清CysC的水平，通过电话随访、病例查询等方式记录患者住院期间及出院3个月内主要心血管事件、病死率和再入院率。研究结果：与对照组相比，NYHAⅡ级的患者CysC、BNP、LVEF差异有统计学意义(P<0.05)。NYHAⅢ级、NYHAⅣ级患者各项指标与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。血清CysC与LVEF呈负相关（r=-0.042,

P<0.01）；CysC与BNP呈正相关（r=4.375E-5,P<0.01）与血清CysC正常组比较,高血清CysC组患者心血管事件发生率、3个月内全因死亡率、3个月再入院率都明显提高，两者比较差异有统计学意义(P<0.01)。已做的工作2胱抑素C在对比剂诱导的急性肾损伤早期诊断中的研究背景：目前，对比剂诱导的急性肾损害的诊断多依据其定义，即以术后血清肌酐的绝对值升高0.5mg/dL(44.2umol/L)或比例升高25%为评价指标。但血清肌酐水平影响因素较多，且不能反映早期肾功能损害。目的：通过比较对比剂应用前后血清胱抑素C与肌酐的变化，评价胱抑素C在对比剂诱导的急性肾损伤早期诊断中的意义。研究结果：术前胱抑素C基线水平为（1.09±0.33mg/L），术后即刻胱抑素C（1.10±0.31mg/L）较术前无明显变化(P=0.186）；术后24小时，胱抑素C浓度较术前升高（1.14±0.26mg/L，28例），且P=0.03＜0.05，存在统计学差异；术后72小时胱抑素C恢复至基线水平。术后即刻、术后24小时肌酐水平较术前无统计学差异（P＞0.05），术后72小时肌酐水平较基线水平升高（P=0.04）。术后24小时血清肌酐升高超过0.5mg/dL5例，术后72小时出现血清肌酐升高超过0.5mg/dL9例。术后7天复查相关肌酐恢复正常。

通过对术后