现代中药剂型设计与新辅料应用备课讲稿

现代中药剂型设计与新辅料应用中药/复方悠久历史临床疗效医学专家验证辩证施治认可药物存在问题物质基础剂型设计功能组分有效组分ADME/Tox特性现代中药复方创新制剂提高临床疗效忽略忽略中药现代化急需解决的问题一、中药现代剂型设计前需要了解的问题中药的物质基础新思路物质基础的体内ADME特性二、中药新剂型/制剂研究中新辅料的应用一、中药现代剂型设计前需解决的问题☆中药(复方)物质基础新思路基础研究物质基础作用机制配伍规律有效组分功能组分方剂化学不直接起药效作用，但对有效组分具有增溶或辅助功能的成分。方剂药剂学影响有效组分的胃肠道吸收，即通过对中药在ADME各个环节（药物转运载体、药物代谢酶与有效组分发生的相互作用）研究，发现功能组分有可能促进有效组分体内吸收。方剂药效学对复方中其它类组分具有减毒增效的作用

☆中药(复方)现代研究的解决方案

中药复方在ADME各个环节（药物转运载体、药物代谢酶与有效组分发生的相互作用）存在着配伍关系，即中药功能组分可能促进有效组分体内吸收，改变其体内药动学行为，而发挥疗效。☆中药复方现代制剂研究的解决方案现在中药新剂型的研究虽处于平台期,但已孕育着突破。口服用药是中医药治疗的主要手段。现代医药学研究证明，口服后药物无论产生药效或药理作用或表现出药动学行为都必须先经过胃肠道吸收，而吸收良好的中药制剂才能充分体现传统中药的治疗价值。因此，中药的吸收、分布、代谢和排泄研究（ADME）是中药现代剂型研究过程中不可回避的一个基本的和重要的科学问题。

中药/复方组分

ADME研究

方中组分PK

组分ADME特性

中药成分/组分ADME特性与效应关系

现代中药创新药物

现代中药处方与剂型设计

现代化学、物理学、药学、生物学及分子生物学的理论和技术提供了可靠的支撑。运用多学科的交叉与融合的ADME系统，可以从整体动物、分子和细胞水平获得合理客观的数据。☆中药药动学和药效学的相互作用药代动力学药效动力学拮抗累加协同

☆中药ADME药物的体内过程

☆药物代谢动力学12

Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

胆汁排泄肝肠循环肠肠循环Bileduct肠肠循环☆影响吸收的肠道因素EntericandEnterohepaticRecycling

WALL

b-glucosidase

Glucoside Aglycone GlucuronicAcid

Sulfate

Glucoside

Aglycone Conjugates

LPHMESSENTARYBLOODLIVERHeart

PortalVeinMRP

Microflora

MRP

OATOATbile??

MRP

SGLT1LUMENMicroflora☆ADME技术国际药剂学界越来越重视研究药物的生物药剂学性质，强调设计口服给药系统时必须把握药物的吸收转运机制及随胃肠道而变的原则。胃肠吸收机制及吸收性质研究已成为中药理论研究和中药创新制剂研究不可或缺的重要一环，是中药分离纯化、中药剂型或制剂手段选择的依据。研究方法1大鼠在体肠灌流模型2Caco-2细胞模型3微粒体模型4肝脏体外模型RatIntestinalPerfusionModel

在体肠灌流模型简介在体肠灌流模型保证了肠道神经以及内分泌输入的完好无损，同时也保证了血液及淋巴液的供应，提高了生物活性。已经建立了鼠肠原位灌流实验取得的药物肠道渗透率同人体研究中口服给予药物溶液后吸收的药物量之间的关系。Flowratemaybechangedtoincreaseabsorption/metabolismduringsinglepassperfusion.

DJICPerfusionSolutionPerfusate0.1-0.4ml/minHeatedto37oCControlFour-sitesimultaneousperfusionmodelofratintestine

PerfusionPumpCaco-2细胞模型简介

Caco-2细胞(humancolonadenocarcinomacellline)细胞系是一种人体结肠腺癌细胞，始建于1977年；Caco-2细胞模型可作为研究小肠表皮细胞药物转运和代谢的体外模型；Caco-2细胞模型在国外被广泛用于新药的筛选及吸收机制的研究。2002年被国际认定为动物实验替代方法,已经被FDA批准；结构和生化作用类似于小肠上皮细胞，含有小肠上皮细胞中的各种转运系统和代谢酶；Caco-2细胞在传统的细胞培养条件下生长在聚碳酸酯膜上达到融合并自发分化为肠上皮细胞,形成连续的单层。Caco-2CellCultureModelAP

Side(Lumen)

BL

Side(Serosal)Apicalto

BasolateralTransport:AbsorptiveTransportAtoBBasolateraltoApicalTransport:SecretoryTransportBtoAEffluxtobothsidesCaco-2细胞的模型完整性的检测Caco-2单细胞层的完整性可测定以下几个指标：

①用电子显微镜或光学倒置显微镜进行形态学检查；②在单细胞层培养的不同阶段,测定碱性磷酸酶的活性,该酶是小肠刷状缘细胞的标志性酶；③测量单细胞层的电阻(ＴＥＥＲ)；④标志物被动扩散的跨膜通量;⑤用辣根过氧化物酶测胞饮功能。肝匀浆沉淀上清(S-9)沉淀(微粒体)上清15,000g,4℃,15min90,000g,4℃,60minRatMicrosomesModelPreparationoflivermicrosomesandhepatocytes

Hepatocytescaneitherbeplatedontocollagen-coatedplatesas

primarycultures

orusedinsuspensionforstudiesof

metabolism,cytotoxicityanddrug–druginteraction.例1：BiochaninA和Formononeitin在肠循环中处置RedClover提取物作为食品添加剂用于治疗潮热症。RedClover提取物含有许多与大豆相同的异黄酮类物质，主要苷元形式存在。异黄酮是主要的一类植物雌激素，具有抗衰老和抗荷尔蒙失调的作用，并有抗癌和骨质疏松症、治疗更年期综合症和心血管疾病等作用。

异黄酮的生物利用度很低（一般小于5%）,研究表明：肠内LPH酶能够快速地将苷水解，这类酶存在于小肠的顶端，我们曾比较过苷和苷元的吸收，发现苷同样会被有效的吸收。Formononetin

BiochaninABiochaninA与Formononetin的吸收速度很快，但在小肠的不同部位这两种化合物的吸收量不同RedClover的提取物中两种异黄酮的吸收很快并且与肠段呈相关性Formononetin和BiochaninAⅡ相代谢产物向肠内和胆汁内的排出BiochaninA和Formononetin

纯化合物的排泄RedCloverⅡ相结合物

在肠内和胆汁内的代谢物比较Formononetin在胆汁中的代谢物的量高于肠腔排出的代谢物的量BiochaninA排泄进入肠内腔的结合物的量与进入胆汁中的量无显著性差异肠的不同部位制备的肠微粒体中两种化合物的葡萄苷酸化反应Formononetin和BiochaninA

的葡萄苷酸化的动力学

Formononetin和BiochaninA的葡萄苷酸化在浓度范围0.625－50μM时，两种化合物的代谢在最高浓度（50μM）被饱和。不同浓度和时间下

肝和空肠微粒体中RedClover葡萄苷酸化

BiochaninA在空肠微粒体的代谢被饱和，最高浓度（50μM），BiochaninA在肝微粒体中的代谢也同样被饱和（50μM）

0.5h至12h的大鼠肝微粒体代谢实验结果表明BiochaninA-M1的迅速形成，然后保持稳定；Formononetin的代谢在1h-8h内缓慢增长

BiochaninA向Genistein的转化GenisteinBiochaninABiochaninA向Genistein的转化

Daidzein和Genistein在被β-葡萄糖醛酸苷酶和硫酸酯酶水解后于胆汁中被发现

两种化合物在Caco-2细胞模型中的吸收和代谢

大量的Formononetin和BiochaninA（原药液一侧为10μM）在通过Caco-2细胞单分子层时被代谢为葡萄苷酸RedClover在Caco-2细胞模型中的吸收和代谢

大量的BiochaninA在通过Caco-2细胞单分子层时被代谢为葡萄苷酸，但是没有发现Formononetin的葡萄糖醛酸代谢。结论异黄酮代谢产物在肠和肝中的排出，受和亲水性代谢产物排出密切相关的结合酶和转运载体的结合控制。研究表明这种特异性的结合可以用来测定该酶在肠和肝中对异黄酮代谢物排出的相对量值，相应的还会影响成分在代谢过程中肠循环和肠肝循环的相对作用。

例2：葛根黄酮剂型设计前研究葛根黄酮吸收机理葛根提取物中主要为异黄酮类物质。主要有葛根素puerarin

大豆苷daidzin大豆苷元daidzein

金雀花异黄素genistein

芒丙黄花素formononetin

Puerarin

Daidzin

Daidzein

Formononetin

Genistein

☆葛根素吸收

葛根素按苷键类型分属于碳苷，相对于O-葡萄糖苷如大豆苷更难被代谢去活性也更难被酶水解。最近，Prasain等研究证明：绝大多数葛根素未被水解就被吸收，在大鼠体内只有极少量的葛根素被转化成氧化态形式。葛根素在动物体内吸收代谢机理仍然是尚待解决的问题。☆葛根黄酮代谢

JeevanKPrasain等利用LC-MS-MS对大鼠口服葛根素后血清、尿、粪便、脑组织、心脏组织中的葛根素及葛根素的代谢产物进行鉴别。大鼠给药后72小时内的尿、粪便分析表明，大量的葛根素以原形排出，仅有少量葛根素氧化代谢产物，羟基葛根素、二羟基葛根素。葛根黄酮成分确切，药理作用明显，临床疗效显著，但葛根黄酮生物利用度低，葛根黄酮在体内吸收代谢机理尚未明确。如何通过制剂学手段有效提高葛根黄酮的生物利用度，并揭示葛根黄酮在体内吸收代谢机理，以提高疗效是我们需要解决的问题。

为了全面了解葛根素及葛根中其它黄酮类物质的吸收机理，我们利用Caco-2细胞模型和大鼠在体肠灌注模型，对葛根素及其它黄酮类物质的肠吸收机理进行探讨。校正肠灌注模型中水分吸收的影响后发现，葛根素在肠道的吸收很慢。不同肠段的葛根素渗透系数P*eff比较肠段十二指肠空肠回肠结肠P*eff0.18±0.100.19±0.070.20±0.090.20±0.06葛根黄酮中金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在肠段的的吸收与代谢

芒丙黄花素在不同肠段的的吸收与代谢大鼠在体肠灌注模型中芒丙黄花素结合物排泄量图

大鼠在体肠灌注模型中芒丙黄花素吸收量图芒丙黄花素II相结合物肠和胆汁中的排泄芒丙黄花素结合物在肠中的排泄低于芒丙黄花素在胆汁中的排泄金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在不同肠段转运试验比较

肠段大豆苷元a金雀花异黄素a芒丙黄花素b十二指肠1.76±0.211.32±0.472.38±0.50空肠1.98±0.411.85±0.622.17±0.34回肠1.33±0.411.37±0.311.06±0.07结肠1.99±0.342.15±0.233.46±0.30

金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在肠段中吸收较好，但不同肠段之间具有明显的差异，三种苷元在结肠中的吸收均高于其它三个肠段，而回肠的吸收均最低。☆葛根素在Caco-2细胞模型中的吸收

葛根素浓度与吸收速率：

葛根素转运速率随着浓度的增加呈线性增长，表明葛根素转运仅依赖于细胞膜两侧浓度差，不存在其它主动转运行为，因此葛根素吸收属于被动转运。

葡萄糖浓度对葛根素转运速率没有明显的影响，由此进一步证明了葛根素在体内的吸收过程为被动转运过程。☆芒丙黄花素在Caco-2细胞模型中的吸收与代谢转运过程中芒丙黄花素的含量

转运过程中芒丙黄花素代谢物的含量

大量的芒丙黄花素转运时被葡萄糖醛酸化代谢，而在细胞转运的两侧均检测出芒丙黄花素硫酸酯酶代谢产物，但含量非常低。结果表明芒丙黄花素代谢方式主要以葡萄糖醛酸化作为代谢方式。☆葛根总黄酮在Caco-2细胞模型中的吸收

葛根黄酮通过细胞层后的成分指纹谱与原液相比，有较大差异，最主要表现在成分峰之间的相对比例显著不同，表明葛根黄酮中各单体吸收速率有差异，这与成分单体的渗透系数研究结果一致。葛根素主要是通过被动扩散吸收，生物利用度低的原因是因为葛根素吸收差。葛根提取物中黄酮如：金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素等等吸收较好，但在肠道即被代谢，主要是Ⅱ相代谢；而黄酮苷，如葛根素、大豆苷等吸收较差，并且黄酮之间存在相互作用，影响体内过程及药动学参数。二、中药新剂型/制剂研究中

新辅料的应用了解了中药组分的ADME特性之后，进行现代中药剂型/制剂研究，势必涉及新型辅料的应用。微丸制剂中辅料的应用微乳制剂中辅料的应用ß－环糊精在中药中的应用☆微丸制剂中辅料的应用我们根据中药(复方)组分ADME特性，进行剂型设计，选择适宜的辅料，以提高制剂的生物利用度，发挥临床疗效。

根据葛根中成分的体内吸收代谢特性，及研究过程中提供的动力学参数，选择适宜的辅料将其制成服用方便的现代中药剂型——中药微丸制剂，对微丸制剂提高葛根黄酮的生物利用度进行多方面的评价。例：葛根黄酮微丸对葛根黄酮微丸制剂处方进行筛选，对载药量、辅料种类、辅料用量进行优选，筛选出最佳处方，对影响制剂中物料性质的润湿剂的种类和用量进行平行试验优选，对制备工艺参数挤出速度、滚圆速度、滚圆时间进行了正交试验优选。结果表明，选用最佳工艺所制备的葛根黄酮微丸具有圆整度好，硬度适宜、得率高、微丸中主药的释放度好等特点。葛根黄酮微丸与愈风宁心片相对生物利用度对比

葛根黄酮微丸在大鼠体内的葛根黄酮浓度明显高于愈风宁心片，通过3P97软件计算，葛根黄酮微丸AUC为愈风宁心片的4.40倍，表明葛根黄酮微丸能够有效提高葛根中黄酮类物质的生物利用度(P<0.05)。

葛根黄酮微丸较愈风宁心滴丸的达峰血药浓度明显提高，达峰时间较向后推延，曲线下面积明显增加。可以得出初步结论：葛根黄酮微丸较愈风宁心滴丸的生物利用度有明显的提高。葛根黄酮微丸及愈风宁心滴丸家犬体内血药经时过程符合开放式二室模型。二者的药动学参数表明：葛根黄酮微丸生物利用度较愈风宁心滴丸高，吸收、清除较愈风宁心滴丸慢。

生物等效性检验双单侧检验结果表明，自制葛根黄酮微丸和愈风宁心滴丸不具生物等效性，说明将微丸这种新剂型应用于葛根黄酮这种水溶性和脂溶性都较差的药物，能够很大程度提高生物利用度，是中药有效组分——葛根黄酮的一种较理想的新剂型。两种制剂的主要药动学参数均有较大的差异，说明微丸制剂多用辅料改变了葛根黄酮的体内吸收、分布、代谢与排泄的行为。葛根黄酮微丸与愈风宁心滴丸比较，达峰浓度显著提高，达峰时间有所延长，相对生物利用度葛根黄酮微丸为愈风宁心滴丸的150.5％。WING-MINGKEUNG,等对比叙利亚金色仓鼠i.p.Daidzin单体(6mg

)和葛根醇提物(含Daidzin3.3mg/150mg粗提物

):Daidzin(6mg

)

葛根醇提物(3.3mg):Tmax33min63minCmax5.8uM65uMAUC约10倍溶解度、分配系数、pKa等理化性质细胞膜及动物肠膜的转运机制肠内稳定性（化学降解、P-450代谢、微生物降解）组分、复方、代谢物生物利用度分类性质变化现代剂型设计方案肠灌流液药理学血清药理学药代动力学

研究中药在肠道的吸收动力学、有效吸收部位、吸收机制、生理和配伍的影响因素等信息，根据这些参数和信息，分析和确定这些中药有效成分/组分的生物利用度，对可能产生生物利用度问题的组分根据其吸收特征，可以有针对性地选择适宜技术和辅料，进行现代剂型设计。☆微乳制剂中辅料的应用微乳(microemulsion，ME)是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的一种透明或半透明的、低粘度、各向同性且热力学稳定的溶液体系。由于微乳制剂中多种辅料的应用可提高水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，促进大分子药物在体内的吸收，提高其生物利用度，因此将微乳作为药物载体，应用于中药尤其复方多组分的制剂研究，成为必要。例：葛根素微乳研究微乳体系中有大量表面活性物质(辅料)存在，可以增加某些水难溶性药物及某些大分子药物的溶解度。微乳的分散相的粒径细小且均匀，利于药物的体内吸收，从而提高药物的生物利用度。葛根素溶解性差，口服生物利用度低，从剂型和辅料应用技术方面进行改进，提高其生物利用度和临床疗效。微乳相图的基础研究四种不同方法制备的吐温-80微乳系统伪三元相图Fig1Thepseudo-ternaryphasediagramcontainTween-80byfourmethodsmethod1:addwater;method2:addoil;method3:addsurfactant;method4:addbyalternate四种不同方法制备的卵磷脂微乳系统伪三元相图Fig2Thepseudo-ternaryphasediagramcontainlecithinbythreemethods

不同助乳化剂对微乳形成区域的影响0.000.250.500.751.000.00.20.40.60.81.00.000.250.500.751.00(a)

SA+CoSASA+CoSAWaterMEEM0.000.250.500.751.000.00.20.40.60.81.00.000.250.500.751.00(b)

SA+CoSA0.000.250.500.751.000.00.20.40.60.81.00.000.250.500.751.00(c)

SA+CoSAOilFig3Effectofco-surfactantonthemicroemulsionregionforasystemcontainedofTween-80/alchohol/IPM/Waterat25℃.(a)ethanol(b)1,2-Propanediol(c)glycerine不同油相对微乳形成区域的影响Fig4TheeffectofOilonthemicroemulsionregionforasystemcontainedofTween-80/alchohol/Oil/Waterat25℃.(a)aethylisoleas(b)Captex355(c)IPM

不同Km值对微乳形成区域的影响Fig5TheeffectofKmonthemicroemulsionregionforasystemcontainedofTween-80/alchohol/IPM/Waterat25℃.(a)Km=1:2(b)Km=1:1(c)Km=2:1pH1357mg/ml5.245.204.54.29葛根素在不同pH值的蒸馏水中的溶解度

葛根素在不同油相中的溶解度

OilIPMAethylisoleasOleinicacidCaptex355mg/ml0.01060.00940.0940.0172Tab1SolubilityinwaterofdifferentpH(25℃)Tab2Solubilityindifferentoil(25℃)葛根素微乳的处方筛选溶解度考察葛根素在不同乳化剂中的溶解度

SurfactantSpan80Tween-80OPmg/ml11.465.8856.8葛根素在不同助乳化剂中的溶解度

Co-surfactantEthanol1,2-PropanediolGlycerinemg/ml19.94222.8247.99Tab3Solubilityindifferentsurfactants(25℃)Tab4Solubilityindifferentco-surfactants(25℃)

混合乳化剂和油相的配伍选择

选择混合乳化剂为Tween-80和乙醇OilArachisoilRefinedvegetableoilIPMCaptex355AethylisoleasOleinicacidemulsificationEBBBDBturbidity0.000720.00810.870.310.790.20Tab5TheresultsofcompatiblecombinationofTween-80andETOH选择混合乳化剂为卵磷脂和乙醇OilArachisoilRefinedvegetableoilIPMCaptex355AethylisoleasOleinicacidemulsificationB、DB、DDB、DB、DB、Dturbidity××××××Tab6TheresultsofcompatiblecombinationofPCandETOH选择混合乳化剂为卵磷脂、Tween-80和乙醇OilArachisoilRefinedvegetableoilIPMCaptex355AethylisoleasOleinicacidemulsificationEBAAAEturbidity0.0010.0020.9650.7010.9230.002Tab7TheresultsofcompatiblecombinationofPC,ETOHandTween-80

油相的选择

PC95(g)Ethanol(g)Tween-80(g)Captex355(g)Water(g)10.51.00.50.301.620.51.50.50.382.430.52.00.50.453.540.51.51.00.453.450.51.51.50.536.0Tab8Captex355asoilphase

Tab9IPMasoilphase

PC95(g)ethanol(g)Tween-80(g)IPM(g)Water(g)10.51.00.50.301.220.51.50.50.382.030.52.00.50.453.940.51.51.00.455.250.51.51.50.53＞10Tab10Aethylisoleasasoilphase

PC95(g)ethanol(g)）Tween-80(g)Aethylisoleas(g)Water(g)10.51.00.50.301.020.51.50.50.381.530.52.00.50.451.940.51.51.00.453.150.51.51.50.534.5微乳处方的伪三元相图Fig6PseudoternaryphasediagramsforasystemcontainedofPC/Tween-80/ethanol/1,2-Propanediol/IPM/Waterat25℃根据单因素实验和正交试验最终确定最佳的微乳处方比例为：卵磷脂:Tween-80:IPM:乙醇:1,2丙二醇:葛根素=5:10:7:5:10:3。Fig7Plasmaconcentration-timecurveofMicroemulsion、Suspension（n=6）葛根素微乳和葛根素混悬液的平均血浓经时曲线☆ß－环糊精在中药中的应用

β-环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料,具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质,能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物,目前被广泛应用于医药业。目前β-CD已在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中使用。主要作用增加药物的溶解度，提高生物利用度利用β－CD特殊的结构和性质,将不溶于水的药物分子包结,从而使药物分子随β－CD的溶解而溶解,增加药物的溶解度，使药物分子易通过生物细胞膜和血脑屏障，从而提高生物利用度。此作用与药物的性质、溶液的温度、pH值及溶液中所加的一些附加剂有关。如：水溶性纤维素衍生物以及其它流变剂和羧基酸(柠檬酸,苹果酸或酒石酸)的加入,可提高β－CD对药物的增溶作用。但目前只有一些经验性的认识,有待进一步研究。一般认为药物分子的溶解度越小,β－CD包合物的增溶作用则越大。如齐墩果酸的β－CD包合物可使它的溶解度提高12倍,累积溶出率增大6倍;难溶的莪术醇的β－CD包合物,因改善了它的溶解度及溶解速度,提高了抗肿瘤效果。液体药物粉末化,防止挥发性成分逸散普通固体制剂的工艺中,挥发性成分常以少量乙醇溶解后,喷洒于干颗粒或干燥粉末中,很容易挥发损失。若制成β-CD包合物,则由于β-CD圆筒状分子是半开放的,大大减少了挥发油在工艺和长期贮存过程中的逸散量,使得许多含挥发油中成药保持中药特有的香气,保证了疗效。采用β-CD包合藿香油、紫苏叶油及厚朴油制备的藿香正气袋泡剂中,挥发油含量明显高于同剂量的汤剂、片剂、水丸及蜜丸,与软胶囊含油量接近。有研究者将香附丸改进为香附胶囊,制备工艺由原黄酒泛丸改为提取有效成分,用β-CD包合挥发油制成香附胶囊。实验表明两者所含成分一致,后者挥发油损失小,且崩解时限平均为18min,稳定性好。此方法已用于多种中药挥发油以及低共熔物如薄荷脑与冰片的包合,取得了良好的效果。提高药物的稳定性不少药物受热、光、空气和化学环境的影响,容易挥发和升华,失去部分或全部疗效,将这些药物用B2CD包合能提高药物的稳定性。例：大蒜油β－CD包合物经抗光解性实验,热稳定性及湿稳定试验,挥发油实验和恒温加速试验均表明β－CD包合物的稳定性明显高于混合物,并推测大蒜油β－CD包合物在室温有效期为2年,而一般混合物室温放置几天挥发油含量仅为原来的5%。在川芎茶调冲剂制备时,挥发油经β－CD包结,放置90d后挥发油仍保留投入量的88%,而未包结的仅保留6.25%。缬草油的包结使痉痛胶囊的稳定性增加,含油量3个月内下降未超过10%,从而很好地解决了制粒困难及稳定性差的问题。β－CD能增加药物的稳定性,可能是因其特殊结构将药物分子包藏,减少了药物分子与空气、基质等环境因素的接触的缘故。改善不良气味,减少刺激性,降低毒副作用一些药物的不良异味,直接影响患者情绪,将其制成包合物使药物的不良臭味减轻或消除。采用B－CD包合蟾酥不仅掩盖了其难闻的臭味,经兔眼粘膜刺激实验及兔肠粘膜实验证明其刺激性也大大减弱。巴豆属峻下逐水药,有大毒,将巴豆油制成B－CD包合物后,巴豆油分散均匀、刺激性小,降低了药物的毒性。5-氟脲嘧啶用β-CD制成包合物后,经临床证明消化道吸收较好,血中维持时间长,刺激性小,基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等不良反应。从无花果中提取的抗癌制剂具刺激性恶臭,无法下咽,经β-CD包合后,味道变甜,无刺激性。调节药物释放速度和作为靶向制剂的载体CD与药物包合可以达到药物贮存的作用,控制药物释放,还可以提高亲脂性药物在毫微囊中的载药量,从而使制备毫微囊成为可能,达到靶向或控释给药的目的,而在渗透泵制剂中可被用于发展非pH值依赖型的渗透泵片剂。疏水性β-环糊精(如乙基化-β-环糊精)将水溶性药物包合后,能降低其溶解度,可用做水溶性药物的缓释载体。HP-β-CD可以使亲脂性药物定向地到达脑及脂质丰富的器官,增加药物在靶器官中的浓度。Pitha报道手术前静脉注射氟桂利嗪HP-β-CD包合物,在切除的脑瘤组织中,药物浓度是血浆药物浓度的10倍。提高防腐剂的防腐能力

中药提取液中往往要加入一定量的防腐剂,以保证药物制品的质量。如山梨酸、苯甲酸、尼泊金类等,若用β-CD制成包合物,可提高防腐能力,延长防腐时间。β-环糊精溶于500mL水中制成饱和溶液,加入山梨酸6g,搅拌、放置、滤过制成粉末,此包合物的防腐效力优于山梨酸。目前,美、日等国药典已将β-CD收载为口服辅料,前列腺素和吡罗喜康β-CD包合物制剂已在日本和欧洲上市。HP-β-CD已被美国药典和WadeA编著的《制剂辅