制药工程专业英语Unit5备课讲稿

TheprofessionalEnglishofpharmaceuticalengineeringWangXinliangEastChinauniversityofscienceandtechnology05.03.2012第一页，共36页。Wordsattritionrateindicationsnewchemicalentitiesdifferentiationformularytoxicitytoxicologydossierdosageformsynergismantagonismgenotoxicologycarcinogenicityabnormalitypharmacypharmacognosypharmacodynamicspharmacokineticspharmacotherapeutics淘汰率n.适应症新化学实体（新化合物）n.区别；变异n.公式集；处方(chǔfāng)集n.毒性n.毒物学；毒理学n.档案，卷宗；病历表册剂型；药物剂型n.协调作用n.拮抗作用(反协调作用)n.基因毒理学n.致癌性；致癌毒性n.异常；畸形n.药剂学；制药业n.生药学n.药效学n.药物(代谢)动力学n.[临床]药物治疗学第二页，共36页。1.引言药品开发是一个非常复杂的过程，需要在广泛的不同功能性团队之间进行大量的协调和沟通。这个过程是昂贵的，特别是在临床开发的后期阶段，其中涉及到对数百名病人的研究。据目前的估计，一个新药的开发成本约2.3亿美元（1987年的美元），并且从起动(qǐdònɡ)临床前的开发阶段到首次上市（不包括监管延迟），需要花费7-10年。1.Introduction

DrugDevelopmentisaverycomplexprocessrequiringagreatdealofcoordinationandcommunicationbetweenawiderangeofdifferentfunctionalgroups.Itisexpensive,

particularlyinthelaterphasesofclinicaldevelopment,wherestudiesinvolvehundredsofpatients.Itiscurrentlyestimatedthatthedevelopmentofanewdrugcostsabout$230million(1987dollars)andtakessomewherebetween7and10yearsfrominitiationofpreclinicaldevelopmenttofirstmarketing(excludingregulatorydelays).Unit5DrugsDevelopment(I)第三页，共36页。药物开发是一项高风险业务，虽然（淘汰）比率不断上升，在完成了首次人体研究的每十个新化学实体中，大约只有(zhǐyǒu)一个会成为产品。随着候选药物开发的进行，失败的风险在前进的道路上，会象跨栏似的降低。失败的典型原因包括：不可接受的毒性，缺乏功效，或不比竞争产品有优势（图1）。

Drugdevelopmentisahigh-riskbusiness;althoughtherateisincreasing,onlyaboutONEoutofeveryTENnewchemicalentitiesstudiedinhumanbeingsforthefirsttimewilleverbecomeaproduct.Asadrugcandidateprogressesthroughdevelopmenttherisksoffailuredecreaseas‘hurdles’areovercomealongtheway.Typicalreasonsforfailureincludeunacceptabletoxicity,lackofefficacy,orinabilitytoprovideadvantagesovercompetitiveproducts(Fig.1).第四页，共36页。图1.淘汰率和终止(zhōngzhǐ)的原因

AttritionRateofNewChemicalEntities(NCE‘s)enteringdevelopment.OnaverageonlyaboutIin400~1000compounds.进入开发阶段的新化学实体（NCE’S）的淘汰率。平均每400~1000个所合成的化合物只有(zhǐyǒu)1个能进入开发过程。第五页，共36页。（不包括抗感染药）NCE’S开发终止的原因：1：缺乏疗效2：药代动力学3：动物毒性(dúxìnɡ)4：其他因素5：对人的不良影响6：商业上的原因

ReasonsforterminationofdevelopmentofNCE’s(excludinganti-infectives)1:Lackofefficacy2:Pharmacokinetics3:Animaltoxicity4:Miscellaneous5:Adverseeffectsinman6:Commercialreasons第六页，共36页。2.开发的规划对候选(hòuxuǎn)药物是否有可能提供有竞争力的优势方面的评估，首先强调的需要是达到一整套的产品目标或目标产品的特性。应当特别注意竞争者（指药物）之间的差异。随着对有限的处方、医疗保健费用以及药物经济学（本章稍后讨论）的日益关注（强调），这种情况变得越来越重要。

2.Planningfordevelopment

Assessmentofwhetheradrugcandidateislikelytoprovidecompetitiveadvantageshighlightstheneedfirsttohaveinplaceasetofproduct‘goals’ortargetproductprofile.Particularattentionshouldbepaidtothedifferentiationfromcompetitors.Thisisbecomingmoreandmorecriticalwiththeincreasingemphasisonlimitedformularies，healthcarecosts,andpharmacoeconomics(discussedlaterinthechapter).第七页，共36页。包括诸如每日一次给药、更快的起效作用、比主要竞争者具有更低副作用的特性等目标在内，（药物开发(kāifā)的）目的特性将定义候选药物将被开发(kāifā)的（疾病）适应症。随着候选药物的开发(kāifā)阶段的进展，以及候选药物或竞争药物的新数据的获得，（药物开发(kāifā)的）目的特性可以再定义或修正。合乎逻辑的下一个步骤就是明确开发(kāifā)战略，例如，哪个（疾病）适应症要优先开发(kāifā)，以哪些国家作为药物的目标市场，然后确定能获得监管机构的批准和商业成功的必要核心临床研究（内容）。Atargetprofilewilldefinetheindication(s)thatadrugcandidatewillbedevelopedfor,

alongwithgoalssuchasonceadaydosing,fasteronsetofaction,bettersideeffectprofilethanamajorcompetitor.Thetargetprofilecanberefinedandrevisedasadrugcandidatemovesthroughdevelopmentandnewdataonthedrugcandidateorcompetitorsbecomeavailable.Thelogicalnextstepsaretodefinethedevelopmentstrategy,forexample,whichindicationstodevelopfirst,whichcountriestoaimtomarketthedruginandthentodefinethecoreclinicalstudiesnecessarytoachieveregulatoryapprovalandcommercialsuccess.第八页，共36页。本章将描述一个新药成功开发过程所需的主要活动。所有这些活动，其中(qízhōng)许多是相互依存的，需要认真规划和协调。与高质量数据的收集打交道的速度是成功的关键。确定需要测定花费时间来获得登记的活动的步骤，以项目管理术语而言，被称为关键步骤。在研究开始之前，计划和准备、并监控和管理问题以确保关键步骤如期进行，这是非常重要。

Thischapterwilldescribethemainactivitiesrequiredforsuccessfuldevelopmentofanewdrug.Alltheseactivities,manyofwhichareinterdependent,needtobecarefullyplannedandco-ordinate.Speedtomarketwithcollectionofhighqualitydataiscriticalforsuccess.Thepathofactivitieswhichdeterminethetimeitwilltaketogettoregistrationiscalled,inprojectmanagementterms,thecriticalpath.Itisvitaltoplanandpreparebeforestudiesbeginandtomonitorandmanageproblemssoastoensurethatthecriticalpathremainsonschedule.第九页，共36页。由于增加的经济压力和竞争强度，企业探索如何缩短这一关键步骤是重要的。并行开展这些(zhèxiē)活动，或将通常按顺序开展的研究进行重叠，往往会涉及到风险的增加；但节省时间的红利可以使这种战略值得做。新药开发的关键步骤贯穿于化合物的初期合成、亚急性毒理学研究和随后的临床计划。一个展示典型的候选药物的关键步骤活动的图表如Fig.2所示。Withincreasedeconomicpressuresandcompetitiveintensityitisimportantforcompaniestoexplorewaystoshortenthiscriticalpath.Runningactivitiesinparallel,oroverlappingstudieswhichwouldusuallyrunsequentially,ofteninvolvesanincreaseinriskbutthedividendsintime-savingcanmakesuchstrategiesworthwhile.Thecriticalpathfordevelopmentofanewdruggenerallyrunsthroughtheinitialsynthesisofcompound,subacutetoxicologystudies,andtheclinicalprogram.AchartshowingthecriticalpathactivitiesforatypicaldrugcandidateisshowninFig.2.第十页，共36页。

ADMEisanacronyminpharmacokineticsandpharmacologyforabsorption,distribution,metabolism,andexcretion,anddescribesthedispositionofapharmaceutical

compoundwithinanorganism.Thefourcriteriaallinfluencethedruglevelsandkineticsofdrugexposuretothetissuesandhenceinfluencetheperformanceandpharmacologicalactivityofthecompoundasadrug.11第十一页，共36页。“ADME”即“毒药物动力学”，指机体对外源化学物的吸收、分布、代谢及排泄等过程；这些过程可能同时发生。可概括为药物的转运和转化，或称为机体对药物的处置。药动学研究所反映出的药物在动物或者人体内(tǐnèi)的动态变化规律，除了可作为药效学和毒理学研究的借鉴外，也是指导新药研究与开发，进行先导化合物的设计和筛选，以及申报临床研究或进一步申报生产所必须提交的重要资料。对外源化学物ADME过程的研究有重要意义：1、可能用来确定与毒性发生有关的靶器官或组织的暴露特征。2、可能为在其他的毒性研究的剂量选择提供有用数据。3、有助于阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制。4、可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。12第十二页，共36页。下列各部分突出了和药物开发工作的具体目标和活动内容(nèiróng)。在每个技术学科里的活动按时间前后排列的顺序大致作了介绍。在任何时候，在所有这些领域的工作可能是平行进行。这些大多数工作的时序和所出成果对其他学科里的工作有着直接的影响。

Thefollowingsectionshighlighttheobjectivesandactivitiesofdrugdevelopmentwork.Activitieswithineachtechnicaldisciplinearedescribedbroadlyinchronologicalorder.Atanyonetime,workinallthesedisciplinesmaybeproceedinginparallel.Thetimingandoutcomeofmuchoftheworkhasdirectimpactonworkinotherdisciplines.第十三页，共36页。药物开发的主要阶段是临床前期（化合物可给人体服药前的所需的研究）、I阶段（通常在健康志愿者身上的临床研究）、Ⅱ期（病人身上的初期疗效和安全性和治疗剂量调查研究）和Ⅲ期（在几百个病人的研究）。然后附述一个由国家监管当局随后审查的上市申请(shēnqǐng)档案的汇编。ThemajorphasesofdrugdevelopmentarePreclinical(studiesrequiredbeforethecompoundcanbedosedinhumans),PhaseI(clinicalstudiesusuallyinhealthyhumanvolunteers),PhaseⅡ(initialefficacyandsafetyanddosefindingstudiesinpatients)，andPhaseⅢ(studiesinseveralhundredpatients).Therethenfollowsassemblyofamarketingapplicationdossierforsubsequentreviewbycountryregulatoryauthorities.第十四页，共36页。3．化学品的开发候选药物的快速开发是取决于足够数量的化合物的可获得性。该化合物的纯度需要达到一定的标准，以便它用于安全性（毒理学）、药学的和临床的研究。最初，化学家将进行小到中等规模的研究，考察采用几种不同(bùtónɡ)方法制备该化合物，以便确定该化合物的最佳合成路线。

3.ChemicaldevelopmentRapiddevelopmentofadrugcandidateisdependentontheavailabilityofsufficientquantityofthecompound.Thepurityofcompoundneedstoreachcertainstandardsinorderforittobeusedinsafety(toxicology),pharmaceutical,andclinicalstudies.Initially,chemistswillworkonasmalltomediumscaletoinvestigateproductionofthecompoundbyseveraldifferentmethodssoastoidentifytheoptimumrouteforsynthesizingthecompound.第十五页，共36页。这里“最佳”可能意味着多种因素的组合，例如，最有效，最便宜的安全，或产生最少的废物。最终(zuìzhōnɡ)产品和中间体及杂质的分析在确定最佳的合成方法起着关键作用。分析方法的开发和验证对于支持工艺开发和保证原料药的纯度是必要的。

‘Optimum’heremaymeanacombinationofseveralfactors,forexample,mostefficient,

cheapestsafe,orthatproducingminimalwaste.Analysisofthefinalproductaswellasintermediatesandimpuritiesplaysakeyroleinidentifyingthebestmethodofsynthesis.Developmentandvalidationofanalyticalmethodsarenecessarytosupportprocessdevelopmentandguaranteethepurityofthedrugsubstance.第十六页，共36页。在某些情况下，杂质的含量可能高得令人无法接受，要么需要开发改进的纯化程序(chéngxù)，要么需要对合成过程大量调整。其主要目的是确保化合物的成分可知，最终所制备的物料尽可能的纯净。

Insomecaseslevelsofimpuritiesmaybeunacceptablyhighandeitherimprovedpurificationprocedureswillneedtobedevelopedorthesyntheticprocessmayrequiresignificantalterations.Themainaimistoensurethatthecompositionofcompoundisunderstoodandthatultimatelythematerialthatispreparedisaspureaspossible.第十七页，共36页。随着候选药物开发的进展，所需化合物的数量越来越大。不同测试所需的物料的数量，往往取决于化合物的实际效力和剂型。中试工厂可以被看作是一个小型规模的制造机构。在转入中试工厂前，需要对化学合成进行(jìnxíng)广泛的评估和测试，以确保任何的改变和危害降至最低。Asadrugcandidateprogressesthroughdevelopment,largerandlargeramountsofcompoundarerequired.Theamountofmaterialrequiredfordifferenttestswilloftendependontheactualpotencyanddosageformofthecompound.Apilotplantcanberegardedasamini-manufacturingset-up.Beforetransferringtoapilotplant,extensiveevaluationandtestingofthechemicalsynthesisisundertakentoensurethatanychangesandhazardsareminimized.第十八页，共36页。（制备）程序要优化，特别注重开发环境可接受的处置废弃物的方法。一旦被批准和销售，药品的生产所用的大量原料药，其商业化生产将可能采取更大规模进行或在登记的制造(zhìzào)工厂进行。Proceduresareoptimized,particularattentionbeingpaidtodevelopingenvironmentallyacceptablewaysofdisposingofwasteproducts.Commercialproductionofbulkdrugsubstanceforproductionofadrug,onceapprovedandmarketed,willlikelytakeplaceonalargerscaleorataregisteredmanufacturingplant.第十九页，共36页。4．配方开发药物的剂型(jìxíng)，是指病人服用药物的方式。存在形式繁多的从贴剂到吸入到鼻腔内药品的可能的剂型(jìxíng)。较常见的剂型(jìxíng)包括口服片剂或胶囊、口服液、外用药膏或霜剂、和注射剂。或特定候选药物所的剂型(jìxíng)或形态的选择在将目标特性中也要被定义。

4.FormulationdevelopmentThedosageformofadrugistheformbywhichitisadministeredtothepatient.Thereareavastarrayofpossibledosageformsrangingfromtransdermalpatchestoinhalerstointranasalmedicines.Themorecommondosageformsincludeoraltabletsorcapsules,oralliquids,topicalointmentsorcreams,andinjectables.Thedosageformorformschosenforaparticulardrugcandidatewillbedefinedinthetargetprofile.第二十页，共36页。有时，一个更简单(jiǎndān)的剂型，例如口服液，会被选择来进行早期人类临床研究。在药物开发过程的早期的、高风险阶段，这可以节省时间和预付成本。后期的临床研究将使用预期要销售的剂型。

Sometimesamoresimpledosageform,forexample,anoralsolution,ischosenforearlyclinicalstudiesinhumanbeings.Thismaysavetimeandupfrontcostsatanearly,high-riskstageofthedrugdevelopmentprocess.Laterclinicalstudieswouldusetheexpectedmarketeddosageform.第二十一页，共36页。无论是什么剂型，药物和其他物料的组合构成它必须符合一定标准。最重要的标准之一是有足够的稳定性。这意味着，预先确定的效力水平必须，例如，两年或三年后，能继续(jìxù)保持。一种剂型所产生的稳定剂数据将决定它的保质期（贮藏寿命）和推荐的储存条件。在开发的早期，其保质期可能仅限于数月。只要药品的使用期限足以超过临床研究或研究的阶段，这就不会是个问题。

Whateverthedosageform,thecombinationofdrugandothermaterialswhichconstituteitmustfulfilcertaincriteria.Oneofthemostimportantisthatofadequatestability.Thatmeansapredeterminedpotencylevelmustremainafter,forexample,twoorthreeyears.Thestabilitydatageneratedonadosageformwilldetermineitsshelf-lifeandrecommendedstorageconditions.Earlyindevelopmenttheshelf-lifemaybelimitedtoseveralmonths.Thiswillnotbeaproblemprovideditissufficienttocoveruseofthedrugoverthedurationoftheclinicalstudyorstudies.第二十二页，共36页。5．药理学在候选药物考虑到人之前，它对主要系统的药理作用研究往往在大量的物种上进行了研究。所研究的身体系统包括心血管的，呼吸的和神经系统；对总体(zǒngtǐ)行为的影响也会研究。

5.PharmacologyBeforeadrugcandidateisgiventoman，itspharmacologicaleffectsonmajorsystemsareofteninvestigatedinanumberofspecies.Thebodysystemsstudiedincludecardiovascular,

respiratory,andnervoussystems;theeffectsongrossbehaviorcanalsobestudied.第二十三页，共36页。由于它们的特殊的作用或者因为它们的共同使用，有时进行实验是为了理解候选药物(yàowù)是否对其他药物(yàowù)的作用有干扰，这些药物(yàowù)可能要与候选药物(yàowù)同时服用。应当对药物(yàowù)的任何协同作用或拮抗作用进行研究，任何必要的警告必须发布给临床研究者。（这可能被认为有必要在临床研究进一步研究这些作用，以及任何潜在的或已被证明的药物(yàowù)相互作用可能记录在药物(yàowù)的产品标签上。）Experimentsaresometimesconductedtoseewhetherthedrugcandidateinterfereswiththeactionsofothermedicineswhich,becauseoftheirspecificeffectsorbecauseoftheircommonuse,arelikelytobetakenconcurrentlywiththedrugcandidate.Anysynergismorantagonismofdrugeffectsshouldbeinvestigated,andanynecessarywarningissuedtoclinicalinvestigators.(Itmaybejudgednecessarytoinvestigatesucheffectsfurtherinclinicalstudies,andanypotentialorprovendruginteractionsarelikelytobenotedintheproductlabelingforthedrug.)第二十四页，共36页。特别是如果该候选药物的治疗窗宽很小时，确定一种物质可能应用于过剂量的管理(guǎnlǐ)的情况，这也可能是适当的。Itmayalsobeappropriatetoidentifyasubstanceforpossibleuseinthemanagementofoverdosage,particularlyifthetherapeuticmarginofthedrugcandidateissmall.第二十五页，共36页。6．安全性评价在药品开给人服用前所开展的动物毒理学测试的目标，是为了排除不可接受的毒性化合物，识别潜在的靶器官和药物不良反应的时序。这意味着，在早期人类研究中这些器官和组织可以特别注意而得到监测。对有毒作用(zuòyòng)是可逆的还是不可逆转的、它们是否可以预防的、（如果可能的话）毒理学作用(zuòyòng)机制的确定，是重要的。使药物在人类的血中浓度和各种动物物种的血中浓度的响应建立相互关联也是重要的。

6.SafetyevaluationTheobjectiveofanimaltoxicologytesting,carriedoutpriortotheadministrationofadrugtoman,istorejectcompoundsofunacceptabletoxicityandtoidentifypotentialtargetorgansandtimingsforadverseeffectsofthedrug.Thismeansthatinearlyhumanstudiestheseorgansandtissuescanbemonitoredwithparticularattention.Itisimportanttoestablishwhethertoxiceffectsarereversibleorirreversible,whethertheycanbepreventedand,ifpossible,themechanismofthetoxicologicaleffects.Itisalsoimportanttointerrelatedrugresponsetobloodlevelsinhumansandbloodlevelsinvariousanimalspecies.第二十六页，共36页。对于在人候选药物评价所需的毒理学研究，将与所推荐的临床应用时的给药途径和临床研究的治疗持续时间有关。剂量的大小和使用频率，以及毒理学研究的持续时间在人体获准测试的主要决定因素。许多国家，包括英国、美国、澳大利亚和北欧国家，都有涉及在人类(rénlèi)治疗持续时间和需要在两个物种中进行的毒性研究的时间长短的监管指南。指南的要点引用在随后的章节里。Thetoxicologicalstudiesrequiredfortheevaluationofadrugcandidateinmanwillberelevanttoitsproposedclinicaluseintermsofrouteofadministrationanddurationoftreatmentoftheclinicalstudies.Thesizeandfrequencyofthedosesandthedurationofthetoxicologystudiesaremajordeterminantsofpermissibletestsinman.Countries,includingUK,USA,Australia,andNordiccountries,haveregulatoryguidelineswhichrelatethedurationoftreatmentallowedinmantothelengthoftoxicitystudiesrequiredintwospecies.Pointsfromtheguidelinesarereferencedinthesubsequentsections.第二十七页，共36页。最初，增加测试物质剂量的药理作用建立于少量动物的急性毒性研究，一般采用(cǎiyòng)两种给药途径（一种用于人体）。（所得的）结果给随后的慢性毒性试验，提供了一个最大耐受剂量的参考值，有助于剂量水平的选择，以及确定靶标器官。Initially,thepharmacologicaleffectsofincreasingdosesofthetestsubstancesareestablishedinacutetoxicitystudiesinsmallnumbersofanimals,generallyusingtworoutesofadministration(onebeingthatusedinman).Resultsprovideaguidetothemaximumtolerateddosesinsubsequentchronictoxicitytests,aidselectionofdoselevels,andidentifytargetorgans.第二十八页，共36页。随后的亚急性毒性试验的主要目的是确定候选药物在动物长期给药后是否有足够的耐受性，从而作为对人类可能产生的不良反应的参考。使用与人相同的给药途径，在先于人的该化合物的给药前，两个物种（一个为非啮齿类）的两到四个星期（每日剂量）的研究(yánjiū)是必需的。三个剂量水平通常是必要的：每天的低剂量应是所期望的治疗剂量的低一数量级，最高剂量应显示出一定的毒性。Themainaimofthesubsequentsub-acutetoxicitytestsistodeterminewhetherornotthedrugcandidateisadequatelytoleratedafteradministrationtoanimalsforaprolongedperiodasaguidetopossibleadversereactionsinman.Twotofourweek(dailydosing)studiesarerequired,usingthesamerouteofadministrationasinman,intwospecies(onenon-rodent)priortoadministrationofthecompoundtoman.Threedoselevelsareusuallynecessary:thelowdailydoseshouldbealowmultipleoftheexpectedtherapeuticdose,andthehighestdoseshoulddemonstratesometoxicity.第二十九页，共36页。评价新化学实体的通用指南应该是一个为期14天以上毒理学研究需要支持正常的志愿者在第I阶段的单剂量接触一个新的候选药物。支持7至10天时间的临床(línchuánɡ)研究，要求为期30天的毒理学研究。而超过7至10天直至30天的临床(línchuánɡ)研究则需要有至少90天的毒理学研究的支持。Ageneralguidefortheevaluationofnewchemicalentitieswouldbethattoxicologystudiesofaminimumdurationof14daysarerequiredtosupportsingle-doseexposureofanewdrugcandidateinnormalvolunteersinPhaseI.Toxicologystudiesof30daysdurationarerequiredtosupportclinicalstudiesof7to10daysduration.Clinicalstudiesofgreaterthan7to10daysupto30daysdurationrequirethesupportofatleast90daystoxicologystudies.第三十页，共36页。这些要求应在计划(jìhuà)药物开发之前就明确说明。未来临床试验的持续时间和大概的时序安排需要提前好好地深思熟虑，以便做好安排并进行适当的毒理学研究，以支持临床计划(jìhuà)并避免任何延误。Theserequirementsillustratetheneedtoplanaheadindrugdevelopment.Thedurationandapproximatetimingsforfutureclinicaltrialsneedtobeconsideredwellinadvanceinordertoscheduleandconducttheappropriatetoxicologystudiestosupporttheclinicalprogramandavoidanydelays.第三十一页，共36页。两种类型的安全测试是用来检测候选药物在人体产生肿瘤的能力。第一类是短期的体外遗传毒性试验，例如细菌试验。第二类是是在小鼠和大鼠身上进行的动物长期致癌性研究；他们往往二年的时间(shíjiān)长度覆盖了动物寿命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因为他们的寿命相对较短，体积小，容易获得。此外，有关这些物种的特定种族的自发疾病及肿瘤所积累的知识，大大有助于解释研究结果。Twotypesofsafetytestareusedtodetecttheabilityofthedrugcandidatetoproducetumoursinman.Thefirstareshort-terminvitrogenotoxicitytests,forexamplebacterialtests.Thesecondarelong-termanimalcarcinogenicitystudieswhichareconductedinmiceandrats;theirlengthofoften2yearscoversalargepartofthelifespanoftheanimal.Miceandratsareusedbecauseoftheirrelativelyshortlifespan,smallsize,andreadyavailability.Also,knowledge,whichhasaccumul