侵袭性真菌感染的诊断与治疗课件

侵袭性肺部真菌感染

的诊断与治疗肺部真菌感染的病原菌念珠菌属曲霉属隐球菌属卡氏肺孢子菌镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>70%80%IFI导致的死亡率不断攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-7念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著汪复等。实用抗感染治疗学。2004:653。美国旧金山资料显示：1980-1982年与1992-1993年相比，念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著2.6/年/百万72.8/年/百万念珠菌病4.0/年/百万65.5/年/百万隐球菌病8.4/年/百万12.4/年/百万曲霉病11.2/年/百万15.3/年/百万球孢子菌病13.9/年/百万7.1/年/百万组织胞浆菌病1980-1982年1992-1993年新型隐球菌的检出率较高PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2007;45:1735-1745.新型隐球菌是最常见的非念珠菌属类酵母菌，其检出率达33%1997年6月至2005年12月，全球134所医学研究中心对196508株念珠菌及8821株非念珠菌属类酵母菌菌株进行的流行病学调查研究。Cryptococcusneoformans*Saccharomycesspp.*Trichosporonspp.*Rhodotorulaspp.**Cryptococcusneoformans新型隐球菌；Saccharomycesspp.分裂酵母出芽后基部不縮小，在子細胞与母細胞之間直接分裂的酵母；Trichosporonspp.毛孢子菌属；Rhodotorulaspp.红酵母属。检出率(%)各种念珠菌感染均具有很高的死亡率白色念珠菌(n=1090)光滑念珠菌(n=269)近平滑念珠菌(n=263)热带念珠菌(n=140)死亡率(%)*ECMM:TheEuropeanConfederationofMedicalMycology3.TortoranoMAetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:317-22.ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果欧洲7国自1997年9月至1999年12月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测30天时患者的粗计死亡率状况。多重因素导致IFI发病率上升易感宿主数量增多1新治疗手段应用-HSCT-CD34+筛查-器官移植患者免疫抑制剂的应用23抗菌药的用药4实验室检测和识别能力的提高MalcolmRichardson.Antifungaltherapy2008.PresentedatThe17thCongressofTheInternationalSocietyforHumanandAnimalMycology2009.Tokyo,Japan.May25-292009肺部是念珠菌感染的好发部位n=130n=13n=10n=3n=86n=20n=9n=9老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠菌感染患者的研究，结果显示：肺部是念珠菌感染的好发部位刘永碧等。中华医院感染学杂志。1998;8(1):31-32。一项对1980年1月至1997年6月间的280例深部念珠菌感染患者进行的研究，其中156例为老年患者(年龄大于60岁)，124例为中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好发部位。肺部是IPA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60传统诊断方法的应用局限2008版IDSA《曲霉病的治疗指南》诊断方法优点缺点培养可区分曲霉及其他丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常获得阴性结果全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性细胞学检查组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断依据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性CT检查晕轮征、空气新月征等有助于早期诊断其他某些真菌或细菌感染也有可能出现类似征象在免疫正常宿主的相关研究较少ThomasJ.Walsh,EliasJ.Anaissie,DavidW.Denning.TreatmentofAspergillosis:ClinicalPracticeGuidelinesoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.IDSAGuidelinesforAspergillosis.CID2008:46(1February):327-360改变诊断观念

成功诊治IFI的核心环节现代诊断观念倡导分级诊断肺念珠菌病感染的高危因素感染类型高危因素原发(吸入)性新生儿、老年人和慢性病致体质衰弱肺移植血源性粒细胞缺乏腹部大手术静脉导管(包括全胃肠外营养)强力的激素治疗、抗生素治疗糖尿病肾功能不全多部位念珠菌定居先天性母体应用抗生素母体念珠菌定植绒毛膜羊膜炎、羊膜早破宫颈缝合(环扎)秦启贤主编。临床真菌学。肺隐球菌病的高危因素隐球菌感染高危因素*HIV感染实体器官移植使用皮质激素免疫系统疾病肾功能衰竭/透析肺疾病淋巴瘤SatishchandraPetal.NeurologyIndia.2007;55:226-232.*隐球菌感染高危因素还包括：糖尿病、肿瘤、原发性CD4淋巴细胞减少症等。IA感染的主要危险因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601诊断构成要素二

IFI感染临床特征临床特征肺念珠菌病的临床表现症状和体征持续性不能解释的发热，呼吸道症状和体征一般轻微，随病情进展症状加重，咳嗽、咳痰增加支气管肺念珠菌病体征甚少，严重病例可闻及湿啰音血源播散型常出现迅速进展的念珠菌败血症和休克，最终导致呼吸衰竭秦启贤主编。临床真菌学。肺念珠菌病的影像学特点X线征象支气管炎型：多无异常表现，或仅有肺纹理增深，偶见肺门淋巴结肿大支气管肺炎型：两中下肺野弥散性斑片状、小片状或片状阴影肺炎型：大量小片状或大片状阴影，常涉及整个肺叶；或有小片状阴影的大片整合，甚至脓肿形成肺隐球菌病的临床表现症状和体征发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；常有难以言其状的胸痛和轻度气急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻根据患者免疫状态的不同，可形成两种极端表现：轻症或无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有某些基础疾病和免疫抑制状态；X线显示弥散性间质性病变；组织学仅见少数炎症细胞，但有大量病原菌可见秦启贤主编。临床真菌学。肺隐球菌病的临床表现影像学改变最常见的改变是单发性或多发性结节状阴影，病灶中央可有空洞形成；另一种常见表现是片状肺泡浸润影随宿主免疫状态不同，影像学表现不一免疫机制健全：呈结节状改变免疫功能低下而临床症状轻微：斑片状浸润HIV/AIDS患者并发肺隐球菌病：呈弥散性间质性病变，伴较多小结节状阴影秦启贤主编。临床真菌学。TransverseCTscanin46-year-oldwomanshowsseveralnodulesinthelungbases(7-mm-thicksection).Mostofthenoduleshavesmoothmargins.TransverseCTscanin47-year-oldmandemonstratesmultipleill-definedirregularlymarginatednodulesintheupperlobes(arrows)(5-mm-thicksection).TransverseCTscanin51-year-oldwoman(7-mm-thicksection).(a)Scanobtainedatlevelofthebronchusoftheupperlobeintherightlungshowsseveralnodules(thinarrows),oneofwhichiscavitated(thickarrow).(b)Scanshowscavitatedmassintheapexintherightlung(arrow).Solidandcavitatednodulesareseenintheapexintheleftlung.Contrast-enhancedtransverseCTscanin55-year-oldman(5-mm-thicksection).(a)Scanshowslow-attenuatingmassorlymphadenopathyinthehilumintheleftlung(whitearrow).Themasshadanendoluminalcomponent(blackarrow),whichprotrudedintothebronchusoftheupperlobeintheleftlung.(b)Scanshowspostobstructiveconsolidation(arrow)ofthelinguladistaltothemass.PatternsandDistributionofPulmonaryAbnormalitiesofInitialCTScansPattenPatients,No.(%)BilateralUnilateralPulmonarynodules/masses21(72.4%)147Airspaceconsolidation17(58.6%)116Reticularpattern1(3.4%)10Ground-glassattenuation5(17.2%)41CHESTFebruary2006vol.129no.2333-340Immunocompromisedpatientsoftenundergoanevolutiontocavitarylesionsthatrepresentamoreaggressivediseasenature.肺炎和持续高热是IPA主要临床体征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601

CT影像学检查有助于IPA的诊断

0102030405060708090100≥1个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气半月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征有晕轮征的患者治疗反应好(成功率为52%，而没有者成功率为29%)

GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClin

Oncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%早期CT检查有助于提供IPA治疗满意率R.E.Greene,H.T.Schlamm,P.Stark,etal.Radiologicfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:Utilityandreliabilityofhalosignandair-crescentsignfordiagnosisandtreatmentofIPAinhigh-riskpatients.Presentedat13thECCMID,10-13May2003,Glasgow,UK肺曲菌病晕轮征Halosign肺曲菌病-新月征(air-crescentsign)确诊和临床诊断病人晕轮征分类病人总数CT检查例数阳性例数阳性率血液肿瘤病人38352880%其他病人6717317%83例非血液病患者IPA的CT表现影像学改变例数（%）正常0弥漫性网状小结节影12（14%）非特异渗出和实变42（50%）结节样改变25（30%）新月征1（1%）晕论征2（2%）空洞形成1（1%）CritCare.2006;10(1):R31COPD合并IPA影像及纤支镜下表现（54岁，男性Ⅳ期COPD合并IPA影像学（69岁，男性，Ⅳ期）COPD合并IPA79岁，Ⅳ诊断构成要素三早期提示

高危患者发生侵袭性真菌感染微生物学172例下呼吸道真菌培养阳性

ICU患者的最后诊断CritCare2006;10:R32呼吸道分泌物检测结果

有助于IFI早期诊断PerfectJR,CoxGM,LeeJY,.etal.TheimpactofcultureisolationofAspergillusspecies:ahospital-basedsurveyofaspergillosis.ClinInfectiousDiseases.2001;33:1824-1833GM检测有助于IA快速诊断KawazuM,etal.Prospectivecomparisonofthediagnosticpotentialofreal-timePCR,double-sandwichenzyme-linkedimmunosorbentassayforgalactomannan,anda(1-3)-β-D-glucantestinweeklyscreeningforinvasiveaspergillosisinpatientswithhematologicaldisorders.JClinMicrobiol2004;42:2733-2741.ICU确诊和临床诊断IA病人GM结果分类病人总数GM测定例数阳性例数阳性率血液肿瘤病人38352880%其他病人67512753%BAL及血清GM结果比较BALF血清AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol177.pp.27-34,(2008)肺泡灌洗液GM优于血清GM患者数（198人）敏感性（%）特异性（%）PPV（%）NPV（%）血清47937382BAL8510010088BeckerM.J.,LugtenburgE.J.,CornelissenJ.J.,etal.Galactomannandetectionincomputerizedtomography-basedbroncho-alveolarlavagefluidandseruminhaematologicalpatientsatriskforinvasivepulmonaryaspergillosis.Br.J.Haematol2003.,121,pp.448-45772例病理诊断患者GM和培养的比较项目IA（26例）non-IA（46例）总计（72例）血清GM阳性11(42%)3(6%)14阴性15(58%43(94%)58BAL-GM阳性23(88%)6(13%)29阴性3(12%)40(87%)43BAL镜检和培养阳性15(57%)14(30%)29阴性11(43%)32(70%)43AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol177.pp.27-34,(2008)GM可系统性评价抗真菌治疗效果姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595侵袭性真菌感染中葡聚糖(glucan)检测AML,MDSReceivingantifungalprophylaxisClinInfectDis2004;39:199-205GM和G试验的诊断价值中华结核呼吸杂志2007；11：821-834诊断构成要素四在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据组织病理学多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomalnystatin）吡咯类（azole）(三唑类,

triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶常见抗真菌药物两性霉素B脂质体LFABs在美国及欧洲批准的三种剂型：L-AMB、ABLC、ABCD;同等疗效下，LFABs的使用剂量较其普通剂型大（LFABs较多的被网状内皮系统细胞吞噬）；LFABs较普通剂型肾毒性小（LFABs与肾小管上皮细胞的亲附性低）；不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促；剂量：3～5mg/kg/d，但一项关于L-AMB前瞻性、随机性临床试验证实3mg/kg/d与10mg/kg/d的疗效相同，故目前推荐使用剂量3mg/kg/d。伊曲康唑为一种高分子量、脂溶性药物；低PH及脂类饮食有利于药物吸收；危重病人不推荐使用；剂量：200mg静脉滴注bid×2天，继之以200mg静脉滴注qd×12天泊沙康唑仅有口服制剂；起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态；血药浓度监测相当重要；剂量：200mgtidpo棘球白素截然不同的抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物；卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性曲霉感染的首选药物或联合治疗；推荐剂量：70mg静脉滴注D1,继之50mg/d静脉滴注。伏立康唑静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用；推荐剂量：6mg/kg/12h，后4mg/kg/12h或择期口服序贯治疗副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。IDSA治疗指南氟康唑

在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位疾病分类首选非粒缺念珠菌血症非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗慢性播散性念珠菌病病情稳定者泌尿系统、骨关节念珠菌感染皮肤粘膜念珠菌感染两性霉素B或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd早期治疗侵袭性念珠菌感染可降低患者死亡率11.1％<12小时12-24小时24-48小时>48小时一项对念珠菌血流感染患者进行的回顾性研究结果院内死亡率(％)*自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时一项自2001年至2004年对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。4.MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12*小时后平均死亡率为33.1%P=0.169大扶康®具有良好的安全性和耐受性1990-2002年期间，国外9228例患者的54项研究研究结果显示：大扶康®未发生因肾毒性而停药的事件，因肝毒性而停药的发生率仅为0.3%回顾总结和荟萃分析国外自1990年至2002年期间，主要常用抗真菌药物治疗侵袭性真菌病涉及9228例患者的54项研究中的不良事件的发生率。n=1850n=650n=462n=1294n=1230n=442因肾毒性而停药因肝毒性而停药停药率(%)GiroisSBetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:138-149.感染类型治疗首选备选侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea

大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南

在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病治疗指南侵袭性肺曲霉病的最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗程连续的临床评价(症状和体征)影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原)测定在治疗监测