结直肠癌肝转移外科治疗进展

结直肠癌肝转移

-----外科治疗进展

浙江大学附属第一医院浙江省结直肠外科诊治中心

陈文斌保守估计我国每年有结直肠癌肝转移新病例８.５万，全世界约５０万。中国结直肠癌肝转移率高20％50％70％结直肠癌肝转移临床病理特点高发。初诊15-20%肝转移，原发灶根治性切除后仍有50%肝转移。治疗效果好，手术后5年生存率30-40%，甚或达50%。局限肝内转移多（约占1/3），术后复发局限肝脏1/2，可考虑再手术。结肠静脉回流存在流线型分流，右半结肠癌肝转移主要转移至右肝；左半结肠癌肝转移则随机转至肝左右两叶；乙状结肠癌肝转移最多。直肠癌肝转移预后较结肠癌肝转移差。结直肠癌肝转移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的结直肠癌患者极少发生肝转移。肝转移治疗进展1927年6月内死亡，无超过1年1987年１年内死亡，无超过５年1997年5Fu/Lv+手术，５年生存率３％2007年单用现代化疗，５年生存９％现代化疗＋手术，５年生存20％新辅助化疗＋靶向药物＋手术５年生存？影像学诊断52.362.871.466.175.997.8B超螺旋CT1.0-T-MRI1.5-T-MRIFDG-PET术中超声

单个转移灶检出敏感性（％）

检查方法对肝转移诊断敏感性术中超声>FDG-PET>MRI>CT海绵状血管瘤弥漫型肝细胞癌巨块型肝癌肝囊肿肝脓肿转移性肝癌

肝转移治疗进展外科手术治疗新辅助化疗局部化疗

肝动脉灌注化疗（HAI）

经导管肝动脉栓塞化疗(TACE)

区域性肝脏灌注（IHP）物理治疗

射频消融（RFA）；冷冻治疗；放射治疗；无水乙醇注射；高能聚焦超声（HIFU）；激光、微波结直肠癌肝转移外科治疗历史ＶictorvonBruns(1888?)：首例肝转移切除（肝右叶边缘）ＦosterJG(1977)：肝转移切除115例手术死亡17.3%5年生存率21%肝转移登记处（1988）859例肝转移切除-确立切除首选治疗5年生存率为33％。5年无瘤生存为21％。外科治疗的相关问题

外科切除的地位和技术认识地位手术切除是使患者获得治愈的最佳选择术前和术中影像学技术的提高肝脏解剖和肝血管的认识新的设备和技术的应用手术的死亡率已降低到3％以下结直肠癌肝转移切除的效果53281.6423Wei(2006)74－0.9557Pawlik(2005)－－－190Abdalla(2004)－－1100Mernandez(2004)33－585Kato(2003)34－－181Belli(2002)46261226Choti(2002)－260.85235Minagawa(2000)42362.81001Fong(1999)中位生存期（月）生存率（%）手术死亡率（％）例数第一作者（年份）摘自KuvshinoffBandFongY.SeminOncol2007,34:17822385年10年－39.8335858584740012345678910YearsUpdate:AdamR,etal.AnnSurg(2004)PaulBrousseHospital:740例患者(Apr88–Dec03)可切除者:535例最初不可切除者:205例90%92%67%46%49%30%31%18%p<0.0001Survival(%)02040608010012.4%10.7%8.9%3.4%3.3%2.9%1.8%3.3%术后贫血消化道并发症肠麻痹术后出血术后感染伤口感染消化道出血其它发生率并发症肝转移切除术后并发症0.095*1988-1996Adam2.810011985-1998Fong2.01871984-1996Elias1.81141989-1992Scheele4.5661984-1992Jatgko0.02041981-1991Gayowski1.13011978-1993Bakalakos4.417181960-1992Scheele7.0581971-1982Fortner手术死亡率（%）例数年份作者*不能切除者新辅助化疗后手术摘自AdamR.EJC2004;2(7):21-26结直肠癌肝转移切除的死亡率同时肺转移或肝门淋巴转移都可切除无肝外转移只要R０切除即可切缘>１cm

>７cm预后差，但仍可争取切除大小<5cm双叶并非禁忌症单叶同时性转移同时切除或分期切除异时性转移原发灶属Dukes’C预后较差，肝转移仍可手术切除原发灶Dukes’A或B＞３预后差，可以切除转移灶≤３>70岁亦可切除年龄<６５岁新观点传统选择标准肝转移外科切除观念转变肝切除的方式：共识：只要切缘阴性，即可被认为是转移性癌的根治性切除，解剖性切除既没有必要也没有益处

解剖性肝切除（标准肝叶、肝段切除）

不规则肝切除甚至多处楔形切除

21世纪外科外科微创化

21世纪外科主旋律

内镜、腔镜、介入、导管、机器人辅助、远程手术结直肠癌伴肝转移的微创手术方法探讨

浙江大学邵逸夫医院对同时性结直肠癌伴肝转移的病例,采用了腹腔镜辅助下切除、完全腹腔镜下切除及腹腔镜下切除+射频消融等尝试《中华医学杂志》2009年32期切缘<1cm并非手术禁忌Elias(2005)报告196例其中切缘<1cm5年生存27.8%Pawlik(2005)报告557例其中切缘<1cm与≥1cm5年生存无显著差异切缘阳性(R1切除)5年生存17.1%只要切缘无癌细胞侵犯，其多少不影响预后不必苛求“1cm法则”肝外转移Elias(2005)报告84例肝内外转移（肝、肺、卵巢、肝门淋巴结）同时切除5年生存率28%同期无肝外转移224例，术后5年生存34%肝门淋巴结转移Jack(2003)报告肝门淋巴结转移的肝切除术后3年生存19%肝门无淋巴结转移的肝切除术后3年生存62%P<0.001肝十二指肠韧带淋巴结转移肝切除术后3年生存38%肝总动脉、腹腔动脉周围淋巴结转移术后3年生存0%P<0.001同时性肝转移

---同期切除还是延时切除？

美国的结直肠癌肝转移治疗指南提出：“若可以完整切除肝移灶且切缘大于1cm；切口适宜肝切除，肝切除量小于50％，则建议行I期手术。”2008年4月中华医学会外科分会胃肠学组和结直肠肛门学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会在杭州联合发起制定了中国第一个《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）》

《指南》建议，肝转移灶I期同步切除患者的年龄应<70岁，且应由有经验的肝脏外科医师谨慎选择。能在结直肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择I期同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）I期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。

同期切除优于分期切除230例结直肠癌肝转移患者，同期切除70例，分期切除160例。两组患者的肝转移病灶大小（中位直径分别为4cm与3.7cm）及数量（中位数均为3个）相似。肝脏切除及结肠切除手术方式相同。两组的并发症发生率和严重程度相似，同期切除组中，39例患者（56%）发生了63例次并发症，分期切除组中，88例患者（55%）发生了162例次并发症（P=0.24）。同期切除组的术后住院天数较少（中位数分别为10天与18天，P=0.001）。多因素分析显示，输血是并发症发生的显著预测因素。

《美国外科学会杂志》（JAmCollSurg2009，208：842）

提高手术切除率的方法

放宽适应症，提高手术切除率新辅助治疗

--新辅助化疗

--HAI--门静脉栓塞（PVE）

--射频消融

……

经验丰富的肝脏外科专家协作

37－FOLFOXIRI74Masi(2006)2667FOLFOX442Alberts(2005)19－CPT/5Fu/CF40Pozzo(2004)3952CPT/5Fu/CF+HAI1104Adam(2004)－－31Zelek(2003)－65Oxaliplatin+5Fu/CF701Adam(2001)中位生存期（月）生存率（%）新辅助化疗方案例数第一作者（年份）3年5年Oxaliplatin+5Fu/CFR0切除例/（%）94(14)9(29)138(13)13(32)15(37)19(26)35－33－－37（4年）注：Oxaliplatin=奥沙利铂；Cpt-11=伊立替康（开普拓）；CF=醛氢叶酸

摘自KuvshinoffB.etal.SeminOncol2007;34:177-185

新辅助化疗使原来不能切除的肝转移变为可切除的效果Updatedfrom:AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–65872%28%切除:740例86%14%化疗:1512例(74%)PaulBrousseHospital:2047例患者

Unresectable最初不可切除可切除一项欧洲多中心临床试验（EPOC）研究(N=364)随机分组FOLFOX4手术手术FOLFOX4

6周期（3月）

6周期（3月）结果：手术前后化疗组PFS9.2%，复发风险27%（HR=0.73，p=0.025）

化疗前化疗后

化疗前化疗后化疗前化疗前化疗后化疗后化疗前、后CEA变化FOLFOXFOLFIRIFOLFOXIRI

+靶向药物(C225avastin)不能切除能切除爱必妥+化疗用于mCRC患者一线治疗

的转移灶切除率--4.6%2%12%11%5%PD49%Both+C33%FOLFIRI/FOLFOX1212006Venook_41%vs71%CCIvsCCO922006Heinemann22.7%72.7%FOLFOX4+C472006Colucci17%81%FOLFOX4+C432004Tabemero45%43%FOLFIRI+C522004Rougier41%48%IFL+C292002Rosenberg21%74%AIO+C212002LutzSDCR＋PR方案例数年份作者P=0.014爱必妥一线与化疗合用有很高疗效(81%);控制率98%;病人易耐受.

CELIM试验：西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI显著提高肝转移切除率来自德国的CELIM研究旨在评价西妥昔单抗联合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU+亚叶酸钙，55例）一线治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移的疗效，主要研究终点是转化性化疗后肝切除率。在化疗8个疗程（4个月）后行切除术，仍不能切除者每4个疗程评估一次可切除性。结果发现，治疗有效率为75%（FOLFOX组85%，FOLFIRI组66%），KRAS野生型的有效率高达79%，肝切除率为42%（FOLFOX组40%，FOLFIRI组43%），R0切除率为35%（FOLFOX组37%，FOLFIRI组34%）。

2009ASCOGI(胃肠肿瘤)

警惕新辅助化疗负面效应

新辅助化疗肝损害化疗相关性脂肪性肝炎（CPT-11）肝窦阻塞综合征（Oxaliplatin）靶向药物治疗药物如贝伐单抗（Avastin）可能增加器官穿孔和出血的风险，也会延迟伤口愈合，所以肝切除前6-8周应停用此药。一旦转移灶可切除应尽快手术…不要错失“最佳治疗窗”:

一旦肿瘤进展，尽管还有可能进行根治性手术，但患者预后不良不要“过度治疗”患者

完全缓解——

对外科医师来说一个主要的问题是：影像学完全缓解的患者中仅有少数为病理完全缓解需要让肿瘤内科医师与外科医师很好的协作化疗后选择适当的手术时机…

术前化疗时间研究来自美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心的一项研究探讨了术前化疗对结直肠癌肝转移切除术治疗结局（病理缓解率和肝功能储备）的影响，219例患者在FOLFOX（奥沙利铂+5-FU静滴+亚叶酸钙）±贝伐单抗化疗后接受肝转移瘤切除术，评价术前不同疗程的化疗（1~8程，157例；9程以上，62例）对治疗结局的影响。研究结论认为，化疗方案的组成是影响疗效的关键，在FOLFOX基础上联合贝伐单抗可显著提高化疗缓解率；而术前的长疗程化疗不但不能提高缓解率，而且由于化疗所致的肝毒性增加了术后肝功能不全的发生风险，因此，结直肠癌肝转移的术前化疗不宜超过4个月。2009ASCOGI(胃肠肿瘤)

巩固手术治疗的效果和预防肝脏的复发术后单纯的HAI对降低复发和提高生存并没有优越性，而联合系统的全身静脉化疗对降低复发有益处

Lorenz等比较了单纯手术组和术后5-FU/FA的HAI组的效果单纯的FUDR肝动脉灌注和HAI联合全身静脉应用5-FU/FA

（美国MemorialSloanKettering癌症中心）

结直肠癌肝转移围手术期用药提倡使用FOLFOX方案结直肠癌肝转移切除术后的辅助化疗门静脉栓塞和二期肝切除

原理

让切除肝脏萎缩而残留肝脏代偿性肥大，提高了手术的切除率和安全性，有效地缓解了残余肝不足30％的问题

门静脉栓塞和二期肝切除Azoulay（2000）：PVE后二期切除1年生存率81％3年生存率67％5年生存率40％Adam（20