全身性外科感染课件

（SurgicalInfection）全身性外科感染第一节概论(conspectus)外科感染在外科领域中最常见,占所有外科疾病（Injurytumorinfectionmalformation…）的1/3----1/2。外科感染----概念感染：微生物入侵机体，滞留与繁殖，并引起局部和/或全身炎症反应的过程。外科感染：是指需要外科治疗的感染，包括创伤、手术、烧伤等并发的感染。一、外科感染的分类(classification）(一)按病菌种类和病变性质分类：非特异性感染(nonspecificinfection)：又称一般感染或化脓性感染。如：疖、痈、阑尾炎等。常见的致病菌有：葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等。特异性感染(specificinfection)：是指某种感染性疾病只能由某种致病菌引起。如：破伤风、结核病、气性坏疽等。

（二）按病程长短分类：急性感染（病程3周以内）慢性感染（病程超过2个月）亚急性感染（病程介于前二者之间）(三)其他分类:1.按发生条件二重感染：又称叠加感染，由于长期应用抗生素，使敏感的细菌受到抑制或消失，对药物不敏感或耐药的菌群乘机大量繁殖，在原感染灶或身体其他部位造成新的感染。条件性感染：又称机会性感染，是机体抵抗力因某种原因下降时，原为非致病菌或致病力很低的病原菌乘机侵入体内引起感染。医院内感染：指病人在医院治疗过程中所发生的一切感染（呼吸、泌尿系感染，创伤、手术后感染等）。二、病原体致病因素与宿主防疫机制（一）病菌的致病因素病菌有粘附因子、荚膜或微荚膜侵入组织病菌的数量与增值速率（1g组织>105个)病菌毒素：胞外酶、外毒素、内毒素，致病菌的作用与其有关。（二）宿主的抗感染免疫1.天然免疫宿主屏障吞噬细胞与自然杀伤（NK）细胞补体细胞因子：TNF、IFN、IL-1、IL-62.获得性免疫T细胞免疫应答B细胞免疫应答免疫记忆（三）人体易感染的因素1、局部情况：①皮肤粘膜病变或缺损；②留置血管或体腔内的导管处理不当；③管腔阻塞；④异物或坏死组织存在；⑤局部组织缺血。

三、感染发生的病理致病菌侵入机体6~8h病原菌繁殖并产生毒素炎症反应发热白细胞升高等血管反应炎症介质炎症渗出红、肿、热痛、功能障碍年龄营养不良创伤或手术免疫抑制剂疾病（一）病理生理过程血管反应：早期充血，后期淤血。炎症介质：组胺和5羟色胺、白细胞三烯、前列腺素、氧自由基、补体成分裂解物、激肽系统炎性渗出：炎性细胞和血浆渗出增多（二）结局1.非特异性感染炎症好转：局限、吸收、治愈局部化脓：形成脓肿炎症扩展：感染扩散为全身性感染，转为慢性感染2.特异性感染结核感染破伤风、气性坏疽感染真菌感染五、诊断初步诊断：局部+全身症状+白细胞计数增高定位：深部组织间及脏器内的脓肿，常需超声波检查及CT等影像学检查；骨、关节的感染常需进行X线检查；必要时作诊断性穿刺。病原诊断：细菌培养+药敏六、预防

（一）防止病原微生物侵入

①认真实施卫生管理；②认真实施消毒灭菌技术；③坚持无菌术原则；④及时正确处理伤口。（二）增强机体的抗感染能力①特异性免疫疗法；②积极治疗降低抗感染能力的原发病；③努力改善病人的营养状态；④有明确指征时合理使用抗菌药物预防感染。（三）切断病原菌传播环节七、治疗原则：①去除感染病因和毒性物质②增强人体的抗感染和修复能力（一）局部治疗1．局部制动：减轻疼痛2．促进局部炎症吸收：外敷中药金黄散局部热敷、理疗3．手术治疗：切除(阑尾炎，胆囊炎，等）切开引流（脓肿、痈、胰腺炎等）

第二节外科感染的病原菌1.革兰阴性杆菌感染2.革兰阳性球菌感染3.真菌感染4.厌氧菌感染一、革兰阴性杆菌感染

革兰阴性杆菌大都是人类肠道的正常菌群，只有当机体抵抗力下降时才引起感染，故多年来被认为是条件致病菌。其共性的原因是:这类细菌最适合在腐败组织中生长，而外科伤口、创面则为这些腐生菌的生长繁殖提供了得天独厚的条件。2.大量广谱抗生素的长期应用。常见阴性杆菌脓液特点绿脓杆菌(Bacilluspyocyaneu)：淡绿色、有特殊的甜腥味。大肠杆菌(colibacillus)：稠厚、有粪臭味。变形杆菌(Bacillusproteus)：有特殊的恶臭味。

二、革兰阳性球菌感染1.金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是外科感染中最常见的菌种之一，具有较易入血的特点。金黄色葡萄球菌脓毒症的临床表现一般是稽留热，精神兴奋，肠麻痹，白细胞计数常超过20×109/L。金黄色葡萄球菌几乎对每一抗生素都会产生耐药性，而且其耐药性逐年增加。脓液特点：稠厚、黄色、不臭。1.念珠菌感染深部念珠菌感染多继发于其他细菌感染，其性质多属微生物生态失衡后的二重感染(superinfection)。而且常与原有细菌混合存在，增加区别上的困难；由于常规培养基适合一般细菌生长，不尽适合真菌，故易误诊、漏诊。在临床表现方面，总的发展情况不如细菌性脓毒症急剧，又较一般“毒血症”为重，病情迁延，对一般抗生素反应不佳。在实验室诊断方面，不宜依靠常规的细菌培养，应采用特殊培养基(沙保培养基)。尿液的检查有特殊意义，尿液镜检，发现数量增多的酵母菌往往是深部念珠菌播散的“警钟”。三、真菌感染2.曲霉菌、毛霉菌类感染此类真菌在环境中广泛存在，一旦形成创面侵入性感染，病情极其险恶。局部损害的特点是广泛侵入痂下组织，易穿透深筋膜，直达肌层，其发展的迅猛程度和此类真菌好侵犯血管有关；侵入血管后又可播散至内脏器官。目前临床常规细菌培养的真菌检出率低，仅为8％，而组织条真菌培养法为61％。对已发生侵人性感染或血行播散者，除紧急彻底清创(必要时截肢)外，较有效的全身性抗真菌药物为两性霉素B和氟康唑等。厌氧菌感染的发生率在一般外露创面低，但在某些情况下，却相当多见，如深部组织的创伤、电击伤、焦痂压迫下伴有肌肉坏死者以及肛周、女性会阴邻近的创面。原因：（1）与局部缺血、缺氧、氧化还原电势下降有关，为厌氧菌繁殖生长创造了条件；（2）与创面邻近肠道、女性会阴等厌氧菌大量常驻的部位有关。考虑有厌氧菌感染，需做厌氧菌培养，不能只进行常规的细菌培养(需氧菌培养)，否则，将导致诊疗的片面性。四、厌氧菌感染一、感染的新概念二、脓毒症的发病机制三、脓毒症时新蝶呤变化的规律及早期诊断价值四、全身性外科感染的临床表现五、全身性外科感染的防治措施六、脓毒症干预的可能途径第三节全身性外科感染

1.感染(infection)指微生物在体内存在或侵入正常组织，并在体内定植和产生炎性病灶。这一定义旨在说明一种微生物源性的临床现象。2.菌血症(bacteremia)指循环血液中存在活体细菌，其诊断依据主要为血培养阳性。同样也适用于病毒血症(viremia)、真菌血症(fungemia)和寄生虫血症(parasitemia)等。3.败血症(septicemia)以往泛指血中存在微生物或其毒素。这一命名不够准确，歧义较多，容易造成概念混乱，为此建议不宜再使用这一名词。

一、感染的新概念4.全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)指任何致病因素作用于机体所引起的全身性炎症反应，具备以下两项或两项以上体征：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次／min；③呼吸频率＞20次／min或PaCO2＜4.27kPa(32mmHg)；④外周血白细胞计数＞12.0×109／L，或＜4.0×109／L，或未成熟粒细胞＞10％。SIRS所表现出的临床症状是机体急性病理生理变化的结果，应注意与某些因素所致异常改变相区别，如化疗后白细胞或粒细胞减少症等。产生SIRS的病因是多方面的，它既可以由细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原微生物引起，亦可由大手术、创伤、烧伤、急性胰腺炎等非感染因素造成。SIRS是感染或非感染因素导致机体过度炎症反应的共同特点，MODS则是SIRS进行性加重的最终后果。SIRS如经积极有效治疗可恢复，并不一定发生机体组织器官的广泛性损害，但如炎症失控，则可出现难以遏制的病理生理改变，最终发展为MODS甚至死亡。5.脓毒症(sepsis)指由感染引起的SIRS，证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。其诊断标准包括下列两项或两项以上体征：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次／min；③呼吸频率＞20次／min或PaCO2＜4.27kPa(32mmHg)；④外周血白细胞计数＞12.0×109／L，或＜4.0×109／L，或未成熟粒细胞＞10％。有资料表明，脓毒症反应者中，菌血症阳性率约为45％；菌血症者也不一定表现为脓毒症，约26％呈现体温正常。

6.脓毒性休克(septicshock)指严重脓毒症病人在给予足量液体复苏仍无法纠正的持续性低血压，常伴有低灌注状态(包括乳酸酸中毒、少尿或急性意识状态改变等)或器官功能障碍。所谓脓毒症引起的低血压是指收缩压＜12kPa(90mmHg)或在无明确造成低血压原因(如心源性休克、失血性休克等)情况下血压下降幅度超过5.3kPa(40mmHg)。值得注意的是，某些病人由于应用了影响心肌变力的药物或血管收缩剂，在有低灌注状态和器官功能障碍时可以没有低血压，但仍应视为脓毒性休克。

脓毒症及脓毒性休克是反映机体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是SIRS不断加剧、持续恶化的结果，其中脓毒性休克可以认为是严重脓毒症的一种特殊类型，以伴有组织灌注不良为主要特征。感染性休克是在脓毒症情况下所特有的，与其他类型休克的血液动力学改变有明显不同。其主要特点为：体循环阻力下降，心输出量正常或增多，肺循环阻力增加，组织血流灌注减少等。

7.多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)指机体遭受严重创伤、休克、感染及外科大手术等急性损害24h后，同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭，即急性损伤病人多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。MODS的内涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括脏器仅有实验室检查指标的异常，能较全面地反映功能进行性的变化过程及病变性质的可逆性，比较符合临床实际

。1．细胞因子诱生的分子生物学基础2．细胞因子的分泌方式及其与受体的关系3．细胞因子与炎症反应平衡的关系4．脓毒症时细胞因子诱生的规律和意义5．脓毒症时细胞因子连锁反应及网络作用二、脓毒症的发病机制细胞因子主要包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、生长因子、转移因子、集落刺激因子和趋化因子等，它们可来源于不同类型的细胞，如T细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞，这些细胞并不仅仅产生某一种细胞因子，不同的刺激物作用于同类细胞可以产生不同的细胞因子。多种成分均可诱导细胞因子的产生，其中以细菌脂多糖(LPS)较为常见。细胞因子产生的过程可大致分为以下几个步骤：即刺激物与细胞表面受体的结合、信号转导、基因激活、mRNA转录、mRNA翻译成蛋白质或降解、前体蛋白质成熟及细胞因子分泌等。1．细胞因子诱生的分子生物学基础

脓毒症的发病过程可分为3个阶段，即诱导阶段、细胞因子的合成和分泌阶段、级联反应阶段，其中细胞因子的瀑布效应过程包括触发因子、次级介质及效应细胞等。LPS是介导革兰阴性菌脓毒症的重要启动因子，通过其结合受体或调节蛋白的作用诱导宿主多种细胞因子的合成和释放，激发机体一系列病理生理改变。从细胞表面至细胞核的信号转导途径目前还不十分清楚，但至少包括G蛋白、各种蛋白激酶和核调节因子κB(NF-κB)等信号转导通路:(1)内毒素与细胞结合LPS可作用于体内多种细胞，主要包括单核—吞噬细胞系统等。近年来的研究表明，LPS首先与血清中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharidebindingprotein,LBP)

结合形成LPS-LBP复合物，其后该复合物与单核细胞表面的受体CD14作用，从而启动炎症介质合成的反应过程。(2)细胞的信号转导LPS-LBP复合物与细胞表面CD14受体结合，通过细胞信号转导机制将信号从受体转导到细胞核。现已明确，该过程涉及许多生化反应途径，包括G蛋白、磷脂酶C和蛋白激酶C。尽管启动因素不同，但信号转导中几种生化反应途径的激活却基本一致，其中许多途径是通过磷酸化作用，进而将信号从胞质(胞浆)转导到胞核内。(3)细胞核的信号转导上述细胞的信号转导主要发生在细胞膜和胞质中，通过某些调节蛋白作用可进一步将信号转导到胞核内。这些蛋白质被称为trans激活因子，能结合到DNA中的cis复合物上，其中NF-κB是目前研究较多的trans激活因子。在静息状态下，细胞内NF-κB作为一种三聚体复合物存在，由p65和p50两个亚单位与抑制物IκB连接而成。当蛋白激酶C磷酸化IκB后，抑制物IκB可从三聚体复合物中离解，NF-κB即可自由从胞质向胞核转移。然后，NF-κB与其结合位点作用，启动多种细胞因子基因的转录和翻译过程，从而诱导炎症细胞的激活。

细胞因子合成后在一定的条件下作为细胞间信使以不同的方式起作用。①自分泌：细胞因子与产生它的细胞之间相互作用，调节细胞的功能；②旁分泌：细胞因子与相邻细胞间作用，对局部细胞的功能产生影响；③内分泌：细胞因子进入循环系统并与远隔细胞相互作用。2．细胞因子的分泌方式及其与受体的关系

细胞因子在细胞内的主要功能是改变基因的表达及控制蛋白的合成。基因表达的调控有四条途径：即激活“沉默”基因、表达基因的上调、表达基因的下调、关闭激活的基因。细胞对细胞因子的敏感性依赖其表面受体的数量和受体的亲和力与特性，而受体的数量取决于受体嵌入胞膜上的速率及其通过内在化失活的速率。受体嵌入胞膜上的速率与受体的不断合成和再循环密切相关。多种内源性介质或炎症介质和自然抑制物参与调节炎症细胞因子的作用。IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子β1(TGF-β1)等均能明显抑制单核巨噬细胞的致炎作用，主要表现为抑制TNF和IL-1的合成相释放，并降低其促凝活性。LPS、TNF-α均可刺激单核细胞产生IL-4、IL-10，而IL-4、IL-10被激活后可强烈抑制IL-1、IL-6、TNF-α等介质的合成，从而形成一个自身产物的负反馈循环。在脓毒症的病理生理过程中，宿主通过自身抑制物的效应来限制多种炎症介质的损害。该作用一方面依赖体内产生抗炎性细胞因子，另一方面则与可溶性受体的合成、分泌密切相关。3．细胞因子与炎症反应平衡的关系几种可溶性受体，如TNF-α可溶性受体p55、p75(sTNFRsp55、p75)，IL-1受体拮抗剂(IL-lra)可作为循环细胞因子受体存在，参与调节宿主对细胞因子的反应。在炎症状态时，这些受体可以很快从细胞表面释放，调节宿主细胞因子与细胞因子抑制剂的相对平衡。当炎症介质产生过量或可溶性受体合成不足时，机体内炎性细胞则被过度激活而造成抗炎因子与致炎因子的平衡失调，可能出现以全身炎症反应为特征的病理性改变。根据细胞因子与其抑制物的平衡关系，模拟体内的防御机制，及时应用可溶性受体等拮抗剂以调整介质的平衡可能有助于脓毒症的防治。正常炎症反应可以防止组织损伤扩大、促进组织修复，它属于机体完整防御系统的一部分，是机体修复和生存所必需的。严重创伤和感染性因素可以触发初期的炎症反应，但由于机体产生的多种炎症介质所形成的瀑布效应，则可使炎症反应扩大甚至失去控制，最终导致以细胞自身性破坏为特征的全身性炎症反应。机体炎症反应失控所致脓毒症不仅与细胞因子等炎症介质过度表达、分泌有关，也与机体内源性抑制物产生不足有密切关系。细胞因子有其自身的内源性抑制剂。这些自然产生的免疫反应产物，有利于维持体内炎症介质与抗炎物质之间的平衡。(1)动物实验研究关于细胞因子在脓毒症中的作用及意义，许多学者采用多种脓毒症模型进行了探讨。Tracey等给予狒狒致死量的大肠杆菌攻击后，8h内动物均死于脓毒性休克，主要表现为血压下降、心率加快、早期心输出量增加，并伴随严重的肾衰竭和肺水肿等。所有动物TNF-α水平都升高，细菌攻击后1.5～2.5h达峰值，4～6h后不能测出。预防性给予抗TNF-α抗体，可明显改善动物的病理生理变化及其预后。该研究组在同样的模型中观察了TNF-α、IL-1、IL-6的产生，发现在注射大肠杆菌后2h内IL-1升高，3h即达峰值。而IL-6升高延迟，至8h才达到高峰，使用抗TNF-α抗体能有效抑制IL-1、IL-6的水平，提示TNF-α是介导多种细胞因子合成和严重感染并发症的关键物质。4．脓毒症时细胞因子诱生的规律和意义(2)临床研究早在1987年Waage等观察到脑膜炎双球菌感染时患者细胞因子的产生，发现TNF-α在这些病人体内明显增加，并且TNF-α水平与病死率密切相关。同样，在脑膜炎双球菌脓毒性休克的病人中IL-6亦升高，IL-6出现较TNF-α延迟，当IL-6水平超过3ng／m1时有50％病人死亡。但IL-1仅在极严重感染的病人中升高，一般同时伴有IL-6、TNF-α、内毒素的改变。临床观察表明，严重烧伤和创伤病人24h内血浆内毒素含量即显著上升，其升高程度与TNF-α呈正相关，这一趋势以并发脓毒症及MODS者尤为明显，说明创伤后内毒素血症与体内TNF-α等细胞因子的诱生可能有密切联系。

炎症反应的重要触发剂——内毒素，可引起一系列细胞因子的产生，并作用于机体的多种组织，造成广泛损伤。另外，外毒素、病毒及寄生虫感染等在机体的脓毒性反应中也可起触发剂的作用。细胞因子之间的网络调控对于平衡炎症的过程，控制失控炎症的发生、发展具有重要作用。TNF是细胞因子网络的关键部分，可诱导其他细胞因子的产生，从而介导其部分生物学效应和参与体内许多调节反应。关于TNF-α与细胞因子的网络作用，在脓毒症发病中目前了解较多的主要包括5种因子，即IL-l、IL-6、IL-8、IL-12和IFN-γ。5．脓毒症时细胞因子连锁反应及网络作用

(1)IL-1IL-1是由单核巨噬细胞产生的一种蛋白质，淋巴细胞及其他一些细胞也可分泌具有IL-1活性的分子。与TNF-α相似，多种因素均可刺激体内单核巨噬细胞产生IL-1。IL-1在多种免疫反应过程中均起重要的作用，其中最为重要的即是对细菌感染的炎症反应。感染过程中的发热很大程度上是直接或间接由IL-1引起的，除可诱导与细菌性脓毒症有关的发热、炎症作用外，IL-1还可以增加急性反应蛋白的合成，协同TNF-α诱发低血压、广泛组织损害。IL-1也为革兰阴性菌感染时一种重要的毒性介质，在革兰阴性菌脓毒症的动物模型中观察到细菌感染数小时后即可诱发IL-1升高。(2)IL-6与TNF-α、IL-1相似，IL-6也是一种非常重要的介质，在革兰阴性菌和内毒素引发的全身性反应中具有重要作用。在各种类型的感染性疾病中，包括革兰阳性和革兰阴性菌感染，IL-6水平均见升高，且其含量与脓毒症的发生、发展过程及预后密切相关。其中较为重要的是，发现在多种感染的炎症局部IL-6具有明显累积作用。另外，应用抗IL-6抗体对革兰阴性菌或TNF-α致死性攻击具有一定保护效应。IL-6在脓毒性损害早期即可产生，并对宿主的脓毒性反应起主要的增强作用，其效应的发挥是通过促进急性期蛋白合成和增强细胞免疫反应而完成。1L-6可由严重感染时LPS或其他一些细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-3、IFN-γ和GM-CSF等诱导产生。

(3)IL-8IL-8是另一种参与炎症反应的细胞因子，其浓度高低与疾病的严重程度相关。IL-8是一种低分子量的细胞因子，有激活中性粒细胞的作用。研究表明，在注射LPS或IL-l后，当IL-8浓度达峰值时，循环中性粒细胞数从最初的粒细胞减少很快恢复，这可能是由于IL-8可以减少中性粒细胞粘附到内皮细胞上，它还可以在炎症过程中引起中性粒细胞向炎症部位集聚，并调节血管内皮的通透性。IL-8既可由LPS刺激产生，亦可由TNF-α和IL-l刺激产生，早期局部产生的TNF-α和IL-1可能有助于IL-8的表达。此外，有人认为较低浓度IL-8还可减少急性炎症时多核巨细胞的聚集，所以在一定程度上IL-8可能有减轻炎症的作用。(4)IL-12IL-12是一种异源二聚体细胞因子，主要由巨噬细胞产生，可作为自然杀伤细胞和T淋巴细胞的激活物，并使免疫反应转变为Th-1调控的反应，因此，它是IFN-γ的主要诱导剂。TNF-α也是IL-12作用的介质，但仅有在IL-12剂量较高时才起作用。巨噬细胞在感染后早期产生的IL-12被认为是机体对血管内致病原产生的有效免疫反应，从而成为另一个重要的炎症介质，缺少TNF-α或IFN-γ受体的巨噬细胞不能合成IL-12，所以TNF-α或IFN-γ是巨噬细胞产生IL-12的必要诱导剂。(5)IFN-γIFN-γ是T淋巴细胞和NK细胞产生的一种细胞因子，除了抗病毒效应外，主要是作为免疫刺激物。它激活巨噬细胞并诱导细胞内粘附分子的表达，内皮细胞可能也是这一因子作用的重要靶细胞。有资料证明，IFN-γ是Shwartzman反应的介质，并且在LPS对致敏动物诱导的致死性效应中起重要作用。IFN-γ作为细菌内毒素诱导产生的一种巨噬细胞激活因子，能增加细胞膜TNF-α的表达，并与TNF-α一起产生强大的协同效应，参与细胞毒性及革兰阴性菌脓毒症的发病过程，注射相应的单克隆抗体则可以显著降低细菌攻击小鼠的病死率。在炎症反应发生、发展过程中，体内出现作用广泛而复杂的细胞因子，它们之间互相作用形成了彼此交错的细胞因子网络，其中有的起促进(上调)作用，另一些则起抑制(下调)作用，从而使这一系统更加完善。细胞因子的网络中，它们之间互相作用形成了许多正反馈环，导致了所谓“瀑布效应”，从而加重了机体的损伤。然而机体还有一些因子起抑制作用，其中IL-4、IL-10、IL-l3和TGF-β1通常被认为是最重要的巨噬细胞抑制因子，可抑制多种细胞因子的产生，这些自然产生的免疫反应产物，有利于维持体内炎症介质与抗炎物质之间的平衡。新蝶呤(neopterin)和生物蝶呤(biopterin)是体内三磷酸鸟苷(GTP)的代谢产物。业已证明，GTP在三磷酸鸟苷环水解酶I(GTP-CHl)的作用下，首先生成三磷酸-7,8-二氢新蝶呤(NH2TP)。NH2TP在非灵长类动物体内，由6-丙酮酰-四氢叶酸合成酶作用生成5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4)；在人类因缺乏该酶而生成新蝶呤。1.新蝶呤合成的调控机制根据体内外试验，目前认为新蝶呤的产生主要有以下几条途径：①IFN-γ激活单核—吞噬细胞系统；②内毒素直接作用于巨噬细胞；③IFN-γ和内毒素作用于内皮细胞；④急性组织损伤后同种抗原或变性蛋白质对细胞免疫系统的直接刺激。此外，IL-2及其他细胞因子对新蝶呤的产生也具有间接调节作用。三、脓毒症时新蝶呤变化

的规律及早期诊断价值

2.新蝶呤的临床预警意义外科危重病人，尤其是严重多发性创伤及重度烧伤病人，极易发生感染，并发脓毒症甚至脓毒性休克。一组临床资料显示，48例创伤后肺损伤及并发脓毒症病人，无论是否伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，所有脓毒症者血清新蝶呤水平均明显升高，最大值为伤前水平的30倍，其原因可能系创伤后感染引起IFN-γ释放，从而诱导巨噬细胞大量产生新蝶呤。同样，有人提出监测血浆新蝶呤的改变，有助于大手术及创伤后危重病人并发脓毒症的早期诊断，而且对其预后判断具有一定的参考价值。

（一）脓毒症的共同表现起病急、发展快、高烧40-41℃。头痛、头晕、胃肠道反应（恶心呕吐、腹胀纳差）。腹泻、大汗、贫血。呼吸困难，脉搏细速。肝脾肿大，黄疸，皮下淤血。代谢失调，肾损害，蛋白尿，管型尿，酮体尿。白细胞计数↑，大于2万-3万，核左移，出现中毒颗粒。血细菌培养阳性。出现感染性休克四、全身性外科感染的临床表现（二）不同病原菌引起脓毒症的特点1.G+细菌引起的脓毒症（主要由金葡菌引起）可有或无寒战，发热呈稽留热或弛张热。病人面色潮红，四肢温暖，常有皮疹、腹泻、呕吐，有转移性脓肿，易并发心肌炎。休克发生时间晚，血压下降慢，病人多有谵妄和昏迷。2.G-细菌引起的脓毒症（主要由大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌引起）突然寒战起始，发热呈间歇热，严重时体温不升或低于正常。有时白细胞计数增加不明显或反见减少。休克发生早、持续时间长，四肢厥冷，紫绀，少尿无尿。多无转移性脓肿。原发感染灶的处理：尽早，彻底充分引流。抗菌药物的应用：早期、大量、广谱、联合用药。支持治疗：输血、血浆、白蛋白以纠正贫血与低蛋白血症；PN与胃肠营养结合以增强机体能量，维持正氮平衡，提高机体抵抗力。防治并发症：尽早而合理抗休克治疗，防治发生休克、肾衰、ARDS、消化道出血与水电解质、酸碱失衡。对症处理：降温、镇痛、吸氧等。免疫调理：见“脓毒症干预的可能途径”五、全身性外科感染的防治措施六、脓毒症干预的可能途径1.诱导阶段2.细胞因子合成和分泌阶段3.细胞因子瀑布效应阶段4.次级介质和效应细胞损害阶段

1．诱导阶段在脓毒症病人，引起细胞因子产生的第一步是LPS与细胞表面受体结合，因此，中和革兰阴性菌外膜的成分LPS是抗介质治疗的首要措施。实验中阻断这一阶段的方法包括：抗-LPS抗体、可溶性CD14受体、抗-LBP抗体、CD14受体拮抗剂、BPI等。目前，鼠和人源性抗核心LPS单克隆抗体E5和HA-1A已经试用于临床革兰阴性菌感染病人的治疗，对出现革兰阴性菌血症或不伴有休克的病人具有一定疗效。作为另一种LPS识别蛋白家族成分，BPI与LPS分子结合并阻止其巨噬细胞激活效应。BPI是来源于中性白细胞嗜苯胺蓝颗粒中的抗菌及中和内毒素蛋白质，在啮齿及灵长类动物它可有效拮抗致死量的内毒素或革兰阴性菌攻击，其临床效果已进入Ⅱ期验证阶段。2．细胞因子合成和分泌阶段蛋白质合成、分泌过程中存在多个调控环节，如mRNA从DNA转录、mRNA加工、RNA翻译成蛋白质、翻译后蛋白质的加工和分泌，其中每一个环节都可作为脓毒症免疫治疗的目标。许多研究已经证实，阻断细胞因子合成有多种方法，作用于翻译前基因调控水平的药物包括己酮可可碱、氨力农[氨吡酮(amrinone)]等，它们是磷酸二酪酶的抑制剂，可增加细胞内cAMP水平，通过一种未知的机制干扰细胞内信号传递，从而减轻LPS对靶细胞的反应。己酮可可碱在小鼠内毒素休克模型中可降低TNF-α合成，氨力农抑制LPS诱导TNF-α产生的作用则更为有效。此外，皮质类固醇能阻断巨噬细胞中TNF-αmRNA翻译的激活，因而可减少了TNF-α3．细胞因子瀑布效应阶段

阻断TNF-α可采用抗TNF抗体、可溶性TNF受体、TNF受体Fc段嵌合蛋白等多种方法。在注射活菌攻击后给予抗TNF抗体或TNF受体Fc段嵌合蛋白，目前的研究显示出了不一致性。早期治疗一般能获得较好的保护作用，延迟治疗在许多模型上缺乏保护作用，一般认为在LPS攻击后延迟治疗不及攻击早期或预防性给药有效。TNF可溶性受体有两种不同形式，即sTNFRp55和sTNFRp75。可溶性TNF受体的分泌被认为是阻断循环TNF-α和细胞TNF受体反应的一种调节机制，从而减弱过量TNF-α所引起的效应。sTNFRP55在限制TNF-α的毒性作用中具有肯定的效果，有资料显示其效果优于传统的抗TNF-α抗体。尽管在动物脓毒性休克和致死性模型上拮抗TNF-α已取得令人鼓舞的结果，但抗TNF-α抗体在降低28d病死率中仍末被证明有效。4．次级介质和效应细胞损害阶段激活的内皮细胞相中性粒细胞可产生和释放多种介质，如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮、血小板活化因子等。因此，在脓毒症病人中，设法阻断这些介质的作用可能有助于脓毒性休克及器官损害的防治。已经发现，非类固醇抗炎因子对脓毒症的治疗有益，联合应用环氧酶抑制剂和中性白细胞受体拮抗剂或脂氧化酶抑制剂，对防止MODS的产生较单独应用更有效；某些抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸对脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合征病人具有一定疗效；在动物模型中，特异性血小板活化因子受体拮抗剂对内毒素休克引起的致死作用有防护效应，其试验性观察已进入Ⅲ期临床。抗CD18单克隆抗体能够阻断由内毒素、IL-1、TNF诱发的中性粒细胞-内皮细胞的粘附。也有应用抗内皮细胞粘附分子(ILAM-1)和内皮细胞白细胞粘附分子(ELAM-1，亦称为E-选择素)的抗体来防止中性粒细胞粘附到内皮细胞上。在家免试验中CD18单抗可减轻器官损伤及改善出血性休克和复苏的存活率，治疗组100％存活，而对照组仅28％存活。同样，Walsh等发现CD18单抗可抑制革兰阴性菌所致肺损伤时中性粒细胞粘附和聚集，减轻肺泡毛细血管膜的损害。E-选择素抗体在脓毒症及脓毒性休克的防治上可能具有良好前景。第四节经验性应用抗生素策略

——降阶梯治疗策略选择抗菌谱覆盖病房流行的主要菌种敏感的抗生素24~48h后根据细菌学诊断和敏感结果、临床反应调整一、流行病学调查铜绿假单胞菌对抗菌药物敏感性资料来源：中国抗感染化疗杂志2002，2（3）：P130表2%抗菌药物铜绿假单胞菌（1790株）敏感中介耐药头孢哌酮-舒巴坦671815头孢他啶79417氨曲南552421亚胺培南81217肠杆菌科细菌对抗菌药物敏感性资料来源：中国抗感染化疗杂志2002，2（1）：P5表9%抗菌药物大肠埃希菌（3051）变形杆菌属（357）克雷伯菌属（2118）枸橼酸菌属（208）肠杆菌属（1143）莫根菌属（110）沙雷菌属（133）敏感耐药敏感耐药敏感耐药敏感耐药敏感耐药敏感耐药敏感耐药头孢他啶79.03.693.05.957.969.822.957.433.574.516.488.610.6头孢吡肟89.06.792.05.476.415.079.915.177.415.798.11.985.98.6氨曲南56.09.086.411.143.631.055.934.347.041.686.47.275.018.2亚胺培南99.40.498.40.899.20.798.50.598.51.495.02.797.03.0环丙沙星43.953.073.714.763.527.856.835.966.823.750.537.679.415.3阿米卡星88.59.285.713.469.528.278.216.875.320.186.412.785.511.5%6种G-杆菌对抗菌药物敏感性资料来源：中国抗感染化疗杂志2002，2（3）：P171表1%菌种（菌株数）亚氨培南头孢他啶头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦替卡西林-克拉维酸环丙沙星阿米卡星大肠埃希菌（36）100.097.286.191.780.661.147.291.7克雷伯菌属*（28）100.075.082.178.689.364.371.489.3阴沟肠杆菌（13）100.038.576.953.861.530.861.592.3