免疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况课件

免疫抑制剂在狼疮性肾炎

中的治疗概况

免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革20世纪50年代开始应用大剂量糖皮质激素治疗LN,但其缓解率低,患者发生感染的机会明显增加,病死率高。20世纪60年代在应用大剂量糖皮质激素的基础上,加服或小剂量注射细胞毒药物使难治性LN治疗的缓解率有所提高,但这部分患者的总体病死率仍偏高。20世纪70年代应用甲基泼尼松龙冲击治疗,提高了重症LN的缓解率,但水钠潴留、继发感染等副作用较明显。免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用1，糖皮质激素1855年，英国医生Addison发现的,到现在已经有百余年的历史了。1949年，美国的Hench医师首次将糖皮质激素用于了类风湿关节炎的治疗，自此之后，糖皮质激素开始广泛的用于系统性红斑狼疮、系统性血管炎和类风湿关节炎等风湿病的治疗，取得了显著的疗效。糖皮质激素机体各种有核细胞内的糖皮质激素受体发挥效应细胞免疫树突状细胞的分化与成熟多种促进炎症反应的细胞因子、化学因子的产生抑制诱导淋巴细胞的凋亡并使淋巴细胞重新分布自身抗体的生成1尽量避免长期或大剂量用药2长期用药,则改为晨服次给药停药时应逐渐减量,不宜骤停,以免病情复发12环磷酰胺(CTX)CTX属于烷化剂中的氮芥类,能与多种细胞成分中的功能基团发生烃基反应,干扰DNA的合成。CTX属于细胞周期非特异性药物,即对增殖周期中各期细胞均有杀伤作用,主要阻断G0期细胞。环磷酰胺(CTX)

环磷酰胺(CTX)的作用机理和特点通过杀伤T、B淋巴细胞,阻止其繁殖抑制免疫反应细胞免疫体液免疫机理特点作用强而持久3硫唑嘌呤(Aza)Aza是一种抗代谢药物,在体内分解为6-硫基嘌呤而发挥作用,属于细胞周期特异性药物,作用于S期细胞。硫唑嘌呤(Aza)的作用机制通过竞争性抑制嘌呤合成酶嘌呤核苷酸的代谢机理特点对T淋巴细胞的抑制作用明显强于B淋巴细胞硫唑嘌呤(Aza)干扰DNA和RNA的合成影响细胞增殖速度减低较小剂量即可抑制细胞免疫,但免疫抑制作用不如CTX强和持久硫唑嘌呤(Aza)的副作用硫唑嘌呤(Aza)的副作用生殖腺抑制出血性膀胱炎恶心呕吐等消化道症状其他毒副作用骨髓抑制严重感染最常见的副作用发生恶性肿瘤的风险增高肝功能损害血白细胞维持在4.5×109L-1以上解决办法霉酚酸酯的作用机理MMF水霉酚酸(MPA)次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制T和B淋巴细胞内的鸟嘌呤核苷酸选择性地耗竭抑制细胞介导的免疫反应抗体生成霉酚酸酯（MMF）的应用MMF弥漫增殖型LN(WHO分型Ⅳ型)以血管病变为主的LN病理类型表现一定程度的新月体形成,伴或不伴节段性毛细血管内增生性病变及毛细血管袢坏死、核碎裂等疗效最确切

前瞻随机对照研究证实,诱导期应用MMF(2～3g/d)联合激素治疗弥漫增生型狼疮性肾炎与CTX联合激素的疗效相仿甚至优越,副反应相对较少。但长期随访发现MMF组复发率较高。MMF与CTX比较相同点：无论在诱导治疗阶段还是维持治疗阶段,MMF与CTX比较疗效相当。优点：MMF肝功能损害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反应较少。5子囊霉素衍生物(大环内酰胺类)子囊霉素衍生物是从子囊菌的发酵培养基中获得的。由于菌株不同,故可分别分离出环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)等。研究表明两者均可减少尿蛋白,但对于改善整体病情活动度以及纠正低补体血症的效果,目前尚不肯定。5.1环孢素A(CsA)的作用机理环孢素A(CsA)Th1细胞进入CsA受体复合物神经钙调磷酸酶抑制T细胞核中核活化因子(NFAT),抑制使产生细胞因子的基因不能转录和翻译IL-2、γ干扰素(IFN-γ)等细胞因子不能合成5.2他克莫司(FK506)的作用机理

他克莫司(FK506)Th1细胞

FK506结合蛋白(FKBP)复合体抑制神经钙调磷酸酶T细胞核中核活化因子(NFAT),抑制抑制IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ等细胞因子和IL-2受体及转铁蛋白的表达他克莫司(FK506)的副作用及注意事项不良反应类似CsA,但相对较轻,少数患者可发生糖代谢异常引起血糖升高。在一项FK506与CTX治疗LN的随机对照研究中发现FK506减少蛋白尿作用早于CTX,用药第四周尿蛋白即显著下降,血白蛋白随之明显上升,而两组的肾功能、血糖、血脂及免疫指标无明显差异,观察1年期间未见FK506组出现严重不良反应。但在应用过程中仍应监测血药浓度,根据浓度调整药物剂量。LEF可显著降低患者的疾病活动度(SLEDAI评分的改善),尤其是对以关节炎为主要表现的SLE疗效确切。LEF联合糖皮质激素作为活动性增殖型LN的诱导治疗效果与CTX相当,患者的耐受性也较好。最近国内的一项针对增殖性狼疮性肾炎患者的前瞻性多中心对照(CTX对LEF))研究显示,两组近期疗效和副反应相仿,提示LEF可以用于活动性增殖型狼疮性肾炎的诱导缓解治疗,但其在维持缓解的疗效及长期肾脏保护作用有待进一步研究.应用LEF治疗弥漫增生性狼疮性肾炎其诱导缓解期剂量初始为50～100mg/d连续3d,之后改为20～30mg/d,至少6个月。系膜增生型(Ⅱ型)狼疮性肾炎中蛋白尿明显的患者,可给予中等量糖皮质激素如泼尼松龙30～40mg/d。激素减量可根据临床和血清学活动情况决定。重度局灶(Ⅲ型)或弥漫增生性(Ⅳ型)狼疮性肾炎的治疗诱导缓解阶段持续4～6个月,应联合应用激素和细胞毒类药物或免疫抑制剂治疗的方案,泼尼松起始剂量为0.8～1mg/(kg·d),4～6周若病情开始缓解需尽快减量,4～6个月后减量到7.5～10mg/d。维持阶段泼尼松维持在5～10mg/d,免疫抑制剂可选用静脉CTX0.6～1.0g,每3个月1次,维持1～1.5年,之后可换用硫唑嘌呤(AZA)1～2mg/(kg·d)或吗替麦考酚酯(MMF)1.0～1.5g/d。膜型狼疮性肾炎(Ⅴ型)的治疗

增生型和膜型狼疮性肾炎时(Ⅳ+Ⅴ)中度到强化免疫抑制治疗,通常用激素联合细胞毒类药物治疗，近期的一项开放前瞻性研究显示,20例对激素、硫唑嘌呤或CTX无效的Ⅴ型狼疮性肾炎患者,使用MMF(1.5～3.0g/d)后完全缓解率为55%.

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