中山大学药剂学第十二章药物制剂的稳定性课件

第十二章药物制剂的稳定性

制剂研究和生产中的重要环节。所以，这里的稳定讲的是药物在体外的稳定情况，包括药物在化学、物理和生物学三个方面的内容，其中物理和生物学的内容在前面有关章节针对不同剂型分别作了详细说明，现仅对其化学稳定性进行研究。第一节化学动力学基本概念

化学动力学是制剂稳定性加速试验的理论依据。运用化学动力学原理可以研究：预测药物的降解速度，预测其贮存的有效期；影响反应速度的因素。1.反应速度：单位时间、单位体积中反应物下降的量，或产物生成量。反应速度与反应物浓度之间的关系：-dC/dt=kCn。其中k是反应速度常数，C是t时间反应物的浓度，n是反应级数。2.反应级数：参加反应的分子数之和。有零级、一级或表观一级和二级反应。零级：反应速度方程式为C-C0=-kt，半衰期t1/2=C0/（2k），有效期t0.9=C0/（10k）一级或表观一级：lgC=-kt/2.303+lgC0半衰期t1/2=0.693/k，有效期t0.9=0.1054/k2.酰胺类药物：水解生成酸和胺，有内酰胺结构的药物，水解后易开环失效。如氯霉素比青霉素类稳定，但其水溶液很易分解，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素和头孢菌素存在不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH－影响下，易裂环失效。巴比妥类在碱性溶液中易水解。3.其它药物：如阿糖胞苷、维生素B、安定、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。二、氧化：如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物易氧化。1.酚类药物：具酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等，氧化后酚羟基变成醌式结构。2.烯醇类药物：如维生素C。3.其它药物：磺胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，塞嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等都易氧化。三、其它途径：1.异构化：光学异构化（包括外消旋化作用和差向异构）如四环素在酸性条件下发生异构化；几何异构化如维生素A的活性形式是全反式。2.聚合：两个或多个分子结合成复杂分子。如氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应。3.脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在条件下易脱羧，生成间氨基酚。第三节影响药物降解的因素2.溶剂：由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变。属于离子反应的，溶剂的介电常数则对降解反应有显著的影响，离子电荷相同时，选择介电常数高的溶剂如极性低的溶剂，可使反应速度增加；离子电荷相反时，选择介电常数低的溶剂如极性溶剂，也可使反应速度增加。3.离子强度：在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或缓冲剂调节PH，和加入抗氧剂，因而离子的强度影响药物降解速度。离子或药物中带相同电荷，降解速度与离子强度成正比；若电荷相反，离子强度增加可降低降解速度。4.表面活性剂：一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增强。5.赋形剂或附加剂：如维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂时产品变色；附加剂最常用的是表面活性剂，加入表面活性剂一般可增加稳定性，但吐温-80可使维生素D稳定性下降。6.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素。二、外界因素1.温度：一般说来，温度升高，反应速度加快，根据Wan`t-Hoff经验规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。2.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素。3.氧：引起药物制剂氧化的重要因素。第四节延缓药物降解的措施

影响因素应采用相应方法予以解决，同时还需作进一步讨论：★凡在水溶液中不稳定的药物，一般制成固体制剂。如片剂、胶囊、颗粒剂、粉针等。★制成微囊或包合物可增加稳定性，★对湿热不稳定的药物，可采用直接压片或干法制粒，包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。★制成水难溶性盐可增加稳定性。（一）液体制剂1.调节PH：找出最稳定的PH范围，并调节PH，同时要考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。最常用的调节剂有HCl和NaOH。2.充惰性气体：在容器空间及溶液中如加入CO2和N2气，可置换其中的氧。CO2有改变溶液PH、可能产生某些沉淀的缺点。。3.加入附加剂：如抗氧剂、螯合剂、抗光解剂等。4.改变溶剂组成：针对易水解的药物，可改变溶剂的组成来提高稳定性。5.改变剂型：制成固体剂型、混悬液、制成微囊或包合物等第五节药物制剂稳定性实验方法

稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

基本要求：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用同一批原料药作为供试品。加速试验与长期试验适用原料药和药物制剂，要求用三批供试品进行。②供试品应是一定规模生产的（如片剂在10000-20000片以上），其处方和工艺应与大生产一致。③供试品的质量标准应适合临床需要。④供试品的包装材料和容器应与上市产品一致。⑤稳定性实验所用分析方法应专属性强、准确、精密、灵敏。一、影响因素试验

属于强化试验，在比加速试验更激烈的条件下进行，原料药要求进行此项试验目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物。1.高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃下放置10天，于第五、十天取样检测，并准确称量试验前后供试品重量考察其风化失重情况。若有明显变化，则在40℃下同法进行试验。二、加速试验法

加速试验即在较高温度、较高湿度及强光条件下进行实验，以预测药物在自然条件下的稳定性。加速试验主要用于：①试制时用以筛选处方,生产时改进处方和工艺。②预测有效期。1.温度加速实验：恒温恒湿试验法、变温法、经典法等。2.湿度加速实验：带包装湿度加速实验和去包装湿度加速实验。3.光加速实验：在光加速实验橱中进行，要求照度为2000-4000LX，光照时间为10天。

三、留样观察法：属于长期试验，是在接近药品实际贮存条件下进行的，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药和药物制剂均需进行长期试验，供试品3批，市售包装。将供试品置于通常室温条件下，在0、1、2、3、6、12、18、24、36个月，取样测定其有关质量指标。如注射剂检查其外观、含量、PH、澄明度、并进行无菌检查和分解产物等。该法简单易行，但费时，不易及时发现、纠正出现的问题。以上几种试验方法主要用于新药申请。四、经典恒温法在实际研究工作中可采用经典恒温法，特别对水溶液的药物制剂，预测有效期，有一定参考价值。依据：Arrhenius的指数定律K=e-E/RT，其对数形式为logK=-E/（2.303RT）+logA，

(式中K是速度常数，A是频率因子，E为活化能，R为气体常数，T为绝对温度)以logK对1/T作图，斜率为-E/（2.303R），由此可算出活化能E。若将直线外推至室温，就可得出室温时的速度常数K25。由此可求出分解10%所需的时间即t0.9（t0.9=0.1054/K）或室温贮存若干时间后残余药物的浓度。2.特殊方法：有热分析法、漫反射光谱法、薄层层析法等。热分析法以差示热分析法和差示扫描量热法为常用。差热分析是在程序控制温度下，测定试样与参比物之温差随温度变化的一种技术。差示扫描量热法则是在程序控制温度下测量输入到参比物和试样的能量随温度变化的一种分析方法。复习题一、名词解释1.pHm2.广义酸碱催化