中国慢性肝病课件

中国慢性肝病

现状与对策要点慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择要点慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择预计世界上有170万人口感染HCV

全球每年新增3-4万HCV感染人口WorldHealthOrganization2008.Availableat:.AccessedOctober28,2009.

中心城区：东城区远郊县：通州区脂肪肝患病率39.5％8.2%31.3％按照北京市常住居民年龄、性别构成情况计算的标化患病率NAFLD预测因子的ROC曲线AUC0.803

0.6410.6600.7510.6890.6850.752IntegrationParamete=WHR*6.758+舒张压*0.051+FGB*0.084+TG*0.279–HDL*1.036+LDL*0.431各预测指标的最佳CUTOFF值及诊断效率评价

WHRTGIntegrationParameteOptimalcutoffvalue0.89391.385010.9448Sensitivity68.8%(65.8%,71.8%)73.5%(70.7%,76.4%)74.5%(71.3%,77.7%)Specificity66.2%(63.8%,68.5%)65.8%(63.6%,68.1%)72.3%(69.8%,74.9%)Positivelikelihoodratio2.04(1.88,2.21)2.15(1.99,2.32)2.69(2.43,2.98)Negativelikelihoodratio0.47(0.42,0.52)0.40(0.36,0.45)0.35(0.31,0.40)Positivepredictivevalue53.8%(50.9%,56.7%)53.5%(50.7%,56.2%)61.7%(58.5%,64.9%)Negativepredictivevalue78.8%(76.6%,80.9%)82.3%(80.3%,84.3%)82.5%(80.2%,84.8%)Note:1.Thevaluesinparenthesesrepresentthe95%confidenceintervals.2.IntegrationParamete=WHR*6.758+舒张压*0.051+FGB*0.084+TG*0.279–HDL*1.036+LDL*0.431要点慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择对比疗效的大规模丙肝临床试验已完成并发表数据IDEAL研究(N=3070，118sites)

头对头比较

按体重个体化给药的PEGIFN-2b

与固定剂量给药的PEGIFN-2a加利巴韦林

治疗初治基因1型丙肝NEnglJMed2009;361:580-93IDEAL研究中IL28B基因多态性研究IL28B在人类19号染色体，编码干扰素lambda-3，而干扰素lambda-3参与控制HCV的天然免疫第19号染色体，IL28B基因上游3kb的一个基因位点(rs12979860),与所有种族的SVR强烈相关(P=1.37x10-28)，该基因位点有三种多态性(CC,CT,TT)Nature.2009;464:405-408IDEAL研究中基因多态性研究

——CC基因型患者SVR更高高加索裔美国人非洲裔美国人西班牙裔所有患者Nature.2009;464:405-408IDEAL研究中基因多态性研究

——基因多态性部分解释种族差异高加索裔美国人非洲裔美国人东亚人西班牙裔Nature.2009;464:405-408••OR95%

可信区间P值CC基因型

vs.非CC基因型<0.001病毒载量

600,000

IU/mL<0.001高加索人

vs.

亚洲人种

2.82.04.0<0.001西班牙人种

vs.

亚洲人种0.004METAVIR

F012

<0.001快速血糖

<5.6

mmol/L<0.000逻辑回归，回顾性分析变量:

rs12979860

(2‐level),

种族(4‐level),

年龄(>40),

性别,

BMI

(>30),

病毒载量

(>600,000),

ALT

(>ULN),

快速血糖

(≥5.6),肝脂肪变性(>0%),

肝纤维化

(METAVIR

F34),

RBV

(≤13

mg/kg/d)Thompson

A,

et

al.

AASLD

2009

IL‐28B

预测应答：与其它基线因素相比

病毒

[Tru‐Gene‐ HIV

1, Cervista

HPV

16/18]乳腺癌预后[Mammoprint*, Oncotype‐Dx]

格列卫[BCR‐Abl*]

赫赛汀

[HER‐2/neu*]免疫抑制治疗

[Allomap]华法林[CYP299*

& VCORC1*]

伊替立康[UGT1A1*]药物代谢

[Amplichip CYP

2D6/2C19*]*

FDA

批准基因组检测已得到应用

抗HBV药物及相关重要研究的时间1992IFN被批准CHB治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4药物性肝损伤

(druginducedliverinjury,DILI)

由药物或其代谢产物引起的肝脏损害病程一般在3个月以内胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过一年目前国际共识意见统一术语“肝损伤”（liverinjury）HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2010药物-细胞应激-线粒体MPT开放（通过激活Bax、JNK、Bim）药物诱导特异性免疫反应激活TNFa，FAS/FASL，死亡受体CaspaseB，导致MPT开放线粒体直接损伤Mitochondrialpermeabilitytransition，MPT王晓辉.cPLA2α：炎性反应中信号转导的“重量级”分子.ChinCritCareMed，June2004，Vo1．16，No．DiethardR.etc.IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125–131(2009)磷脂酶A2在细胞坏死&炎症反应中的信号转导药物警戒定律Hy‘LawFordruginducedhepatotoxicity药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤血清生化指标表现为用药后

ALT>3倍，

TBIL>2倍

ALP正常死亡率是5%-50%药物警戒定律（美国FDA照此定律监测判定药物肝毒性）HymanZimmerman1917-1999CurrentDrugMetabolism,2009,Vol.10,No.9HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2010要点慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择

病因治疗：消除各种致肝损伤的原因对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物人工肝替代疗法综合治疗：上述疗法＋营养支持肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植慢性肝病的基本治疗策略药物性肝损伤的处理原则立即停用可疑药物积极予以抗炎、保肝、解毒药物积极治疗原有基础肝病（抗病毒）适时、规范地应用糖皮质激素择机进行人工肝支持治疗/肝移植对症治疗常见保肝药物，如何选择？常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸类制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详腺苷蛋氨酸转甲基、转硫基、丙氨化作用*IkegamiT，

HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**郑培良《中国临床医生》2001年第29卷第4期

腺苷蛋氨酸®回顾性研究

一项回顾性、多中心研究

评估病毒性肝炎所致肝内胆汁淤积的中国患者中

腺苷蛋氨酸注射液的疗效数据库锁定收回最后一批CRF统计报告2010.11.10收回第一批CRF前期准备2009.11.26研究计划进度及完成情况2010.9.82010.11.22009.10受试者来源及入组原则16家研究中心共筛选1280例患者，随机905例，其中834例进入安全性分析集，763例进入疗效分析集（下表显示为各中心安全性分析集患者分布情况）受试者及治疗情况-药物暴露本研究中最常用的合并用药组合依次是：甘草酸制剂，巯基供体；甘草酸制剂；甘草酸制剂，中药退黄药，巯基供体组间比较无统计学差异不同用药组合血清总胆红素降低50%的患者比例影响治疗疗效的相关因素治疗14天时下降幅度与自变量之间的一般线性模型-血清总胆红素（疗效分析集）变异来源标化回归系数t值P值年龄-0.244-0.6600.509性别-7.636-0.5770.564治疗剂量15.2731.0380.2993