第三章化学合成药物的工艺研究

第三章化学合成药物的工艺研究根据初步选定的路线和操作方法，一般先用较纯的化学试剂为原料进行实验室研究，这样可以排除由于原料中的杂质而影响反应的正常进行。目前我国药品规格一般规定有：一级：即保证级试剂（G•R）；二级：分析试剂（A•R）；三级：化学纯试剂（C•P）；四级：实验试剂（L•R）；另外还有工业品（T•P）。实验室用得最多的是A•R和C•P级。化学反应的内因和外因一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决定。化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。化学反应的外因：包括反应的配料比、溶解度、催化剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备状况、生成物的后处理及质量检查等。药物生产工艺研究的几个重大课题：1)配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用。3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。4)反应温度和压力化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时控制反应终点，可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。8)安全和三废处理研究反应条件的方法药物的生产工艺是各种化学单元反应和化工单元操作的有机组合和综合应用。在工艺研究中研究的是化学反应条件对反应的物质性能起作用的规律性。在研究反应条件的影响时，一般从个别条件开始，如：在温度、压力和配料比等条件固定不变时，研究反应时间对收率的影响；或在反应时间、温度和压力等条件固定不变时，研究原料配比对收率的影响等等。为了减少实验次数，通常采用数理统计学中的正交设计法、均匀设计法来安排实验和处理数据，以取得最佳的工艺条件，即有效地控制反应朝着正反应方向进行，尽快地加速正反应，以最短的时间和最少的原料获得最多的产品。对于一个有机反应来讲除正反应外，不可避免的还有副反应。在生产实践中对副反应必须加以控制，尽可能地避免副反应的发生或尽可能地使副反应缓慢进行。对副反应本身的规律也要象正反应一样进行研究。针对副反应发生的主要因素进行有效的控制。大部分有机化学反应速度较慢，反应速度是合成药物的主要矛盾。尽快的加速化学反应，不仅能提高设备的生产能力和缩短生产周期，更重要的是大大地降低了由于这个或那个因素而发生副反应的可能性。影响反应速度的因素可归纳为：配料比、浓度、温度、溶剂、催化剂等，这些因素均是实验室研究的主要对象。3.1反应物的浓度与配料比3.1.1反应物浓度基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。叔卤代烷的碱性水解：化学反应按其进行的过程可分：简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：（1）单分子反应如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

如热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构等。（2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。如加成反应、取代反应、消除反应等。（3）零级反应反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。（4）可逆反应（5）平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。

35％

65％氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反应速率↗。如依达拉奉的合成中：3.1.2配料比

1.凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度，或从反应系统中不断除去生成物之一的方法，以提高反应速率和增加收率。

2.当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。例如：磺胺类药的关键中间体对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。从反应历程了解到，氯磺化反应基本上是分两步进行的。从副反应来看，氯磺化的副反应很多，其中影响ASC产量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的浓度并与ASC作用将其转变为相应的磺酸。同时硫酸还可与中间产物乙酰氨基苯磺酸作用而将磺酸基代替乙酰基。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反应液中的浓度，从而减少副反应。副反应在上例中主反应是增加氯磺酸的投料量有利，副反应则可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生产实践中必须考虑原料的有效利用率和经济核算。实践证明，当配料比为1.0:4.8时ASC的收率为84%；配料比提高到1.0:7.0时ASC的收率为87%；可见当配料比超过1.0:5.0时对产物收率影响不大，因此一般采用较合理的配料比为1.0:4.5--5.0。

3.若反应中有一反应物不稳定，则需要增加其用量，以保证有足够的量参与反应。例：苯巴比妥的最后一步缩合反应：由苯基乙基丙二酸乙酯与尿素缩合。

4.当参与主副反应的反应物不尽相同，应利用这一差异，增加某一反应物用量以加强主反应的竞争力。例：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，可由下列反应制得。副反应之一

5.为了防止连续反应(副反应)的产生，有些反应物的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度后停下来。例：氯霉素的原料对硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，再硝化、氧化而得。3.2.加料次序

某些化学反应要求物料的加入按一定的先后次序，否则会加剧副反应，使收率降低，有些物料在加入时可以一次投入，而有些物料则要分批慢慢加入。可见加料次序对加速正反应和避免或阻滞副反应有直接的影响，当然也不是任何一个反应的加料次序都有相同的重要性。

a、对反应的影响：在氯霉素生产中，对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备是由游离的对硝基-α-氨基苯乙酮在醋酸钠和醋酐低温下进行的，由于游离的对硝基苯乙酮很容易双分子缩合，再遇空气氧化成紫色的吡嗪化合物。所以投料时要严格先加对硝基-α-氨基苯乙酮和醋酐,后加醋酸钠,这样当对硝基-α-氨基苯乙酮游离出来,立即就被醋酐乙酰化,来不及发生双分子缩合。

b、热效应：对一些热效应较小的无特殊副反应的反应，加料次序对收率意义不大。在加料时，仅从加料的便利、搅拌的要求或设备腐蚀的要求上，采用比较适宜的加料次序。对一些热效应较大的、同时可能发生副反应的反应，加料次序却成为一个不容忽视的问题，且直接影响收率的高低。

例：维生素C的生产过程中的酮反应，是在酮化锅内加入含量95-98%，水分0.5%以下的丙酮，冷却至5℃，缓慢加入发烟硫酸，然后加山梨糖。次序不能颠倒，否则糖易碳化。3.3反应温度阿累尼乌斯反应速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k变化不显著范特霍夫规则：四种类型：（1）一般反应：（2）爆炸反应反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算（3）催化加氢或酶催化反应（4）特殊反应吸热反应与放热反应：温度对化学平衡的关系式：R-气体常数，T-绝对温度，△H-热效应，K-平衡常数△H为正值，吸热反应，T升高，K增大；△H为负值，放热反应，T升高，K减小。3.4反应压力1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。3.5反应时间反应时间是反应过程中一个重要因素。任何一个反应都有一个最佳反应时间，超过最佳反应时间会导致副反应增加。如何判断反应的终点？3.6溶剂的选择和溶剂化效应1、溶剂的作用：传质、传热、其他2、溶剂的分类：溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物非质子性溶剂：不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数>15极性溶剂；介电常数<15非极性溶剂（惰性溶剂）非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）3、溶剂对反应速度的影响离子型反应溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应

4、溶剂对反应方向的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。

5、溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。DMF96％顺式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加

6、溶剂对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶剂极性降低，烯醇式含量提高。3.7催化剂

某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化负催化自动催化1、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。在工业生产上：①对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。②可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。③对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。④可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。

2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃

2、催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：A=(1*1000)/(100*24)=0.42Kg硫酸/(Kg催化剂•h)影响催化剂活性的因素较多：1)温度温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。如：合成氨的Fe催化剂，加入45％三氧化二铝、1～2％氧化钾和1％氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。3)载体（担体）常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体有活性碳、硅藻土等。使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。减少催化剂的流失。改善后处理工艺。4)催化毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。

3、酸碱催化酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。

Lewis酸—这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。

Lewis碱—一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是碱

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH

通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。例如酯化反应的历程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难以进行。Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱的催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱的催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。

常用的酸性催化剂有：无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）

常用的碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸强碱盐、有机碱、醇钠和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）

3.7原料、中间体