儿童慢性难治性ITP的治疗

儿童慢性难治性ITP的治疗：脾切之外的选择特发性（或免疫性）血小板减少性紫瘢iTp）是较常见的血液病，但血液界对其治疗并没有达成完全共识』曼性难治性ITP虽然只占总病例的一个较小部分但其治疗很具挑战性，争议更多。本文针对儿童慢性难治性TP的治疗方法作一综述，内容包括这些方法的利弊、效果，以及一些新的进展和前景。特发性（或免疫性）血小板减少性紫瘢（ITP）是一种自身免疫性疾病，特点是循环中的血小板被网状内皮系统吞噬（特别是在脾脏中）。在针对血小板膜上糖蛋白的血小板抗体的作用下，血小板遭到破坏。ITP可按年龄划分（儿童/成人），按有无原发疾病分（原发/继发），按病程分（急慢性）。继发性ITP继发于某种相关疾病，如SLE等，本文不作讨论。慢性难治性ITP对常规治疗方案反应较差，血小板计数小于20000/m1,或有临床出血表现。对一项554例初诊ITP患儿的研究中，长期追踪随访示严重的慢性难治性ITP约占4%〜6%。儿童ITP儿童ITP通常是一种良性的、自限性疾病，发病于原先体健儿童。很多情况下发病前曾有病毒感染或免疫接种oITP发病率约为4/10万。男女发病率无差异，高加索儿童比非裔美国儿童发病率高。发病率最高的年龄阶段为2〜5岁。ITP的发病机制没有完全弄清。一般认为是B细胞产生抗血小板抗体包裹于血小板外表面，导致单核-巨噬细胞吞噬血小板。然而，有些研究者认为ITP是由于T细胞介导的免疫反应。还有人认为ITP是由于巨核细胞自身缺陷所致。ITP可有前驱疾病，但二者之间的机理并没有完全弄清。56%成人难治性ITP在针对Hp治疗后血小板获得明显上升，但Hp感染是否能导致儿童ITP还没有报道。Hp感染导致ITP的发病机制仍不清楚。一个ITP患儿可能体检正常，但多数有瘀点、青肿、紫癜及粘膜出血表现（表1）。全血细胞计数显示血小板一系降低，常为严重降低，平均血小板体积常增加，但也有正常者。血涂片示血小板比正常有所增大，但不是巨大血小板。其他血细胞正常。ITP的诊断为排除性诊断。没有一个单独的检查或指标能独立确诊ITPo如果患儿仅血小板一系减少，除因血小板减少导致的症状、体征外无其他异常表现，那么只需病史、体检、全血细胞计数及血涂片就可诊断该疾病。约80%儿童ITP能在6月内痊愈，这些患儿被诊断为急性ITP，余下约20%未痊愈的为慢性ITP,这是根据1996年美国社会血液病学发表的实用指南划分的，根据这个指南，ITP病程超过6个月没有治愈就诊断为慢性ITP,这些慢性ITP病例痊愈的时间并不明确。治疗关于治疗的争议集中于颅内出血。ITP患儿颅内出血较少见，但可危及生命。表2中治疗措施的制定不仅依据PLT计数，而且依据皮肤及皮肤以外的临床表现。如前指出，儿科血液界尚未有针对ITP治疗形成完全共识,但美国血液学会已制定出针对急性ITP的一个标准方案（图1）。这个方案中的治疗手段通常能短时间地升高血小板计数，虽然不是所有患儿都有效，并且不能看作ITP彻底治愈的手段。表1.儿童ITP常见表现 血细胞计数仅血小板减少前驱症状，通常为病毒性感染皮肤瘀肿，瘀点和/或紫癜粘膜出血表现，如鼻出血、牙龈出血青少年女性月经过多表2.ITP常规治疗方法

治疗剂量静脉丙球皮质激素抗D-RhO免疫球蛋白400mg/kg/天连用数天，或1g/kg/天,仅用一天2mg/kg/天（分次）口服，连用2〜3周，然后1周内减停。部分病例需用更高剂量（4mg/kg/天）50mcg/kg/天，静脉应用；可能需分次于2天内用完（病人必须为Rh阳性）图1•特发性（或免疫性）血小板减少性紫瘢（ITP）的治疗，根据美国社会血液学临床实践指南脾脏切除被认为是慢性难治性ITP的一个可行的治疗手段,并被认为能通过消除血小板破坏从而治愈ITP。一些慢性ITP患者PLT计数大于30000/ml,并且没有明显症状，对于这些患者，脾切或其他二线治疗手段弊大于利。脾切指征应为那些有症状，有危及生命的出现可能，或PLT计数一直较低并影响了生活方式。目前约以有50〜70%患者脾切有效，但小于5岁患儿不建议此种治疗，因脾脏切除在此年龄段可导致感染风险增加。脾切前应接种荚膜细菌疫苗（如b型流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌），并且脾切后应预防性应用抗生素。虽然很少有副脾存在，但术前应尽量查清，因为副脾未切除可能达不到病情缓解。慢性难治性ITP的治疗如果ITP在初步治疗及脾切后仍有出现症状，如何治疗尚无定论。这方面研究仍在继续,并有少量儿科方面的对这些治疗方法的评价。这些二线治疗用于脾切后仍有明显血小板减少并有出血症状，或不能进行脾切的患儿。这些治疗的风险-收益评价需严肃对待。一些新的针对难治性ITP的治疗方法针对抗原血症、T细胞免疫应答（CsA）、或B细胞免疫应答（anti-CD20单抗）。下面是对这些慢性难治性ITP病人治疗手段的简述。许多治疗方式已在成人进行了广泛研究，但儿科研究较少，或病例报告较少。然而，有些治疗方法现在已在儿童、成人均有临床试验。6-MP6-MP的主要作用是免疫抑制，特别是抑制淋巴细胞。6-MP是第一个被发现对慢性难治性ITP有效的药物之一。6-MP服用后约8周出现效果，但需几个月后才能达到较高的PLT计数。在PLT计数达到较高时，用小剂量能维持PLT计数。6-MP不能使病情达到完全缓解,但能控制出血，改善生活质量。应用后约30%儿童/45%成人能使PLT达到较高水平。服用激素的患儿如果同时服用6-MP,激素剂量可降到较低水平，因6-MP与激素有协同作用。6-MP的副作用是白细胞减少，机会感染，以及继发肿瘤，但继发肿瘤的危险性低于CTX。CTXCTX作为一种烷化剂，应用于儿童难治性ITP能达到暂时的PLT上升，一般应用不超过3个月。有效率类似于6-MP，30%儿童/45%成人有效。CTX还能与其他药物合用，如VCR，以期能达到慢性难治性ITP痊愈。CTX能引起相对轻的白细胞减少和淋巴细胞减少，并需水化，以减少出血性膀胱炎发生。其他副作用有：骨髓抑制、脱发、呕吐、不育、致畸、继发肿瘤等。达那唑达那唑是合成的雄激素，可致轻微的男性化，被允许用于子宫内膜异位症，也被发现对慢性ITP有效。尽管其治疗ITP的作用机制不明，约50%成人有效，PLT能＞50000/m1。许多病人需坚持服用此药以维持疗效。达那唑对年龄较大的青少年或女性效果较好，但会导致难以控制的月经出血。对儿童的作用尚无广泛研究或发表。由于雄激素的作用，达那唑能使女童男性化，并使男孩提前发育。另外，达那唑还能影响血糖，水钠潴留、光敏感等，副反应包括痤疮、多毛、嗓音增粗、肝肾功能受损、头痛、呕吐、皮疹、乳房痛、闭经。尽管副反应相对较轻，但只有成年人参加了临床试验。VCR作为长春花属生物碱，VCR理论上能抑制巨噬细胞功能。这个化疗药对快速分裂的细胞作用最大，因此可能抑制过分活跃的免疫作用，达到对慢性ITP的治疗作用。尽管长期缓解率成人仅12%，儿童更少，VCR能较快显效。可能的副作用为外周神经病变、便秘、脱发及剂量相关的骨髓抑制。VCR应用时应防止血管外渗，造成局部起疱。环孢素环孢素能抑制T细胞活性，是一种免疫抑制剂，应用于儿童慢性难治性ITP时，能有剂量依赖的PLT升高，并能维持数月。副反应有低镁血症、高血压、肾、肝毒性，及淋巴瘤。因其副反应，儿童应用较谨慎。干扰素a干扰素a是一种免疫调节剂，对ITP的作用机理不明。尽管成人、儿童均能达到10〜25%的有效率，但儿童研究较少。不利的副反应有中性粒细胞减少、流感样症状，或加重血小板减少。日本一项随机对照的研究显示，成人儿童长期应用干扰素a有如下副反应：自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性溶贫、间质肺炎、抑郁、嗜睡及易激惹。由于进行有对照的临床试验较困难，以及该药的副反应，作为儿童慢性难治性ITP常规选择药物尚不大可能。难治性ITP将来的治疗方法对常规治疗、二线治疗无效的难治性ITP治疗计划较难制定。许多手段报告有效，但没有随机临床试验能确定疗效。对下列药物疗效的系统化评价正在进行临床试验。美罗华（Anti-CD20）美罗华是人工基因工程的鼠单抗CD20（B细胞表面）。B细胞被认为因产生抗血小板抗体，美罗华能结合并摧毁B细胞。美罗华耐受性较好，可予对乙酰氨基酚、苯海拉明及减慢滴速来控制其副反应。有几个病例报道，还有几项研究在进行。美国正进行多中心试验（静脉用药针对于慢性ITP）。共给药四周，每周一次，病人治疗后随访一年。1、2期试验证明19人中3人达到完全治愈。促血小板生成素促血小板生成素是一种血小板细胞因子，是血小板生成的主要生理调节者。它能刺激巨核细胞生长，促进其成熟，从而提升血小板产量。在日本的1期、2期临床试验中，接受治疗的18〜70岁的慢性难治性ITP有相当部分人血小板有增长。其副作用一般认为较轻，包括胃肠反应、关节痛、意识模糊、鼻出血、口腔粘膜出血。虽然ITP是原发于血小板破坏过多，不是生成减少，促血小板生成素可能为一种相对安全的选择。患儿年龄小不能切脾，或拒绝切脾，或切脾后效果不佳，可选择应用。抗CD-40L治疗抗CD-40L为治疗数种自身免疫疾病的单抗。抗CD-40L能教会T细胞不去识别血小板膜上抗血小板抗体的糖蛋白IIb/IIIa位点。日本报告一名难治性慢性ITP激素治疗失败，血小板＜3万，予抗CD-40L单次注射，PLT达到10万。日本在一项包括成人的1期试验中显示，血小板上升是剂量依赖性的。然而，深入的研究将调查是否会增加血栓形成的风险。EnbrelEnbrel是TNF抑制剂，已用于其他自身免疫性疾病，如牛皮癣、类风湿性关节炎。据奥克拉荷马健康科学中心的一项病例报道，一名14岁慢性难治性ITP（有颅内出血史）经Enbre1治疗达完全治愈（随访已18月）。在伊利诺州出血性疾病综合中心及加利福尼亚奥兰治镇儿童医院进行的一项先导性研究中有儿童及成人参加，目前正在进行。也有其他文献报告Enbre1具有疗效，副反应包括机会感染、恶性肿瘤（淋巴瘤）及神经系统后遗症。Daclizumab（达克珠单抗）Daclizumab是人工基因工程合成的抗人IL-2受体单抗，通过识别、作用于活化T细胞起作用，而活化T细胞被认为是ITP发病机制之一。Dac1izumab最近在成人ITP标准治疗及难治性ITP的治疗应用于临床，疗效数据尚未可得。据称静脉用Daclizumab