利格列汀药理学特征

利格列汀的药理学特征王育琴首都医科大学宣武医院yuqwang@药效动力学特点

（PharmacodynamicsPD）药代动力学特点

（pharmacokinetics，PK）今日主题药效动力学特点（PharmacodynamicsPD）“云计算”时代“云”是对网络、互联网的一种比喻说法。云计算是一个产生于IT领域的概念，是指IT基础设施的交付和使用模式，指通过网络以按需、易扩展的方式获得所需要的资源和服务。这种服务可以是和IT软件、互联网相关，也可以是其他服务。糖尿病治疗进入“云计算”时代借“云计算”的概念将当今糖尿病治疗药物的关系称为药物间的“云关系”。药物间“云关系”是指药物之间因其化学结构、效能关系、作用机制等因素，形成多重复杂关系体系。它的突出特点是说明药物间彼此不是孤立存在的，而是网络化地相互联系的，只是联系的程度、方式各异。现有口服降糖药主要作用靶点TZD：

噻唑烷二酮BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.11thed.Philadelphia:WBSaunders;2008:1329–1389.DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.InzucchiSE.JAMA.2002;287:360–372.葡萄糖吸收肝糖输出过量↑血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌受损胰腺β细胞增加胰岛素分泌磺脲类格列奈类双胍类TZDs肝脏减少肝糖生成肠延缓碳水化合物吸收α-糖苷酶抑制剂肌肉和脂肪组织TZDs双胍类增加葡萄糖摄取，增加胰岛素敏感性2型糖尿病治疗需要创新机制药物胰岛素抵抗细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类胰岛素α-糖苷酶抑制剂DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis.2003;3(suppl1):S24-S40.待解决待解决DPP4广泛分布于人体各组织器官DPP4是一个多功能的细胞表面II型糖蛋白在人类中，DPP4广泛存在于多种细胞和组织中，如：以可溶形式存在肾脏刷状缘细胞膜肝细胞表面(被称为GPIIO或OX-61抗原)T淋巴细胞和胸腺细胞表面(被称为CD26，或胸腺细胞活化分子)其他位点Eur.J.Biochem.214,829-835(1993)细胞表面II型糖蛋白：为一次跨膜蛋白，用其C-末端结构域瞄准内质网腔淋巴细胞血液中肾脏肝脏GLP-1血浆半衰期(t½)=1–2min(IV)CL=5–10L/minGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyAlaNH2HisAlaDPP-4倒数第二是丙氨酸DPP-4水解GLP-1DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为无活性的代谢产物，如GLP-1等。DPP-4抑制剂的作用机理DPP-4的活性位点：组氨酸740、酪氨酸662、谷氨酸205、谷氨酸206、精氨酸125、酪氨酸631、丝氨酸630、酪氨酸666、苯丙氨酸357、酪氨酸547DPP-4的活性表面：Arg精氨酸125、S1口袋、Tyr酪氨酸547DPP-4的活性位点及活性表面及结合位点FengJ,etal.JMedChem.2007;50(10):2297-300.H-bondH-bond尿嘧啶环与络氨酸yr547环发生π-叠加作用络苯丙络谷精络组丝精络欧唐宁®是一种新型DPP-4抑制剂沙格列汀西格列汀维格列汀模拟DPP-4底物二肽结构竞争性抑制DPP-4尿嘧啶类欧唐宁®非拟肽类DPP-4抑制剂直接与DPP-4的活性位点结合，精准发挥抑制作用

拟肽类1DPP-4抑制剂NNNNNNNNH2OONNNNOFFFFFFNH2NH2OHONNOHN

HNON非拟肽类1DPP-4抑制剂1.模拟DPP-4酶二肽侧链结构Source:AdaptedfromDeaconCF.DiabetesObesMetab.2011;13:7–18.代表肽样结构2011年８月欧洲获批2011年５月美国获批2013年3月中国获批欧唐宁®与DPP-4精准结合，选择性更高欧唐宁®属于小分子化合物（分子量：473Da），相较DPP-4酶（分子量：85,400Da）小很多基于欧唐宁®和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁®可与酶活性中心完美契合Source:AdaptedfromEckhardtM,etal.JMedChem.2007;50:6450-6453.参数西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀给药剂量100mgod50mgbid5mgod5mgod25mgod体外DPP4抑制浓度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50:1IC50：24选择性抑制DPP4超过DPP-8/9的倍数＞2600＜100＜100>10000＞14000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数＞5550＞300>4000<100＞14000对血浆DPP4活性功效(多剂量给药)在≥100mgod剂量下经过24小时抑制率≥80%在50mgbid剂量下经过24小时抑制率≥80%在5mgod剂量下经过24小时抑制率≥70%在5mgod剂量下经过24小时抑制率≥80%在≥25mgod剂量下经过24小时抑制率≥80%对活性GLP-1水平的功效≥100mgod增加2倍50mgbid增加3倍≥2.5mgod增加1.5-3倍≥25mg(单一口服剂量)增加4倍≥25mg(单一口服剂量)增加2-3倍Drugs2011;71(11):1441-1467.DPP-4抑制剂的药效学特点FAP：成纤维细胞激活蛋白QPP/DPP-2DPP-8DPP-9欧唐宁®

>100,00040,000>10,000西格列汀

>5,550>2,660>5,550维格列汀>100,00027032沙格列汀>50,00039077欧唐宁®对DPP-4的选择性高相较于DPP-2,8,9

1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335–1343.2.DemuthHU,etal.BiochimBiophysActa.2005;1751:33–44.ModifiedfromDeaconCF.DiabetesObesMetab.2011;13:7–18.114DPP-4活性

[%与对照相比的活性百分比]Logdose[M]020406080100120-

12-

10-

8-

6欧唐宁®阿格列汀沙格列汀西格列汀维格列汀欧唐宁®在同类药物中对DPP-4抑制作用最强Thomasetal,JPharmacolExpTher.2008;325(1):175–82IC50[nM]mean欧唐宁®1西格列汀19阿格列汀24沙格列汀50维格列汀62IC50=half

maximalinhibitoryconcentration50%最大抑制浓度欧唐宁®具有最小剂量浓度达到同等的半数抑制率抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关DPP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等Diabetes,2005;54:2988-2994.在大鼠(10,30,100mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)中选择性抑制剂的毒性反应的研究物种毒性反应DPP-8/9选择性(mg/kg)大鼠脱发100(5/10)血小板减少30(3/10)贫血无网织红细胞减少30(2/10)脾大10(4/10)死亡率100(2/10)狗腹泻10(3/3)维格列汀>267西格列汀219沙格列汀*~10.1欧唐宁®0.35血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）

Source:SchernthanerG.etal.DiabetesObesMetab.2012；14：470－478较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“靶外”效应的产生。

欧唐宁®在同类药物中游离药物浓度最低*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。欧唐宁®被快速吸收并在3小时内达到最大的DPP-4抑制作用

单剂量的欧唐宁®已经能提供24小时>80%的DPP-4抑制作用在给药后2~5天即可提供>95%的DPP-4抑制作用欧唐宁®提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用Heiseetal.,DiabetesObesMetab.2009;11(8):786–94DPP4抑制率第1天第12天给药后的时间(小时)

2型糖尿病药代动力学特点（pharmacokinetics，PK）欧唐宁®吸收不受进食影响109876543210081624324048566472欧唐宁®

（进食后）欧唐宁®（空腹）欧唐宁®的绝对生物利用度约为30%1

，个体间变异度为低度至中度2。欧唐宁®在受试者进食后和空腹状态下显示了相似的药代动力学结果欧唐宁®血浆浓度

[nmol/L]时间（hr）[s]1.中国处方信息

2.Graefe-Mody,etal.PosterNo.PI-64ASCPTMeeting17–20March2010,Atlanta,GA.Source:Graefe-ModyEU,etal.ClinTher.2011;33(8):1096–1103.欧唐宁®具有良好的组织分布，主要与蛋白质相结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积欧唐宁®沙格列汀西格列汀维格列汀分布容积，l1110115119871蛋白结合率，%70-802极低389.3终末半衰期，小时>1002.5（母药）3.1（活性代谢产物）12.42–3蓄积半衰期，小时~12hours3n/an/an/a注释：蛋白结合率基于剂量递增研究结果进行估计，这些研究所采用的剂量高于临床实践中所使用的剂量，由此可导致结合蛋白的饱和。在使用临床剂量的情况下，蛋白结合率为

~95%。1.在健康受试者中，欧唐宁®

5mg单剂静脉给药达稳态时的分布情况。2.主要是DPP-4.Source:RetlichS,etal.JClinPharmacol.2010;50:873–885;ScheenAJ,etal.

DiabetesObesMetab.2010;12:648–658.表观分布容积（Vd）指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆（4%）Vd≈10~20L表示药物分布于全身体液（60%，细胞内40%，外液20%——组织间16%，血浆4%）Vd>40L表示药物分布于组织器官Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内分布容积越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。蛋白结合率药物分子与血浆蛋白结合的特点：具有饱和性与可逆性结合物无活性有竞争置换现象特点：（1）可逆性疏松结合，暂时失去药理活性。（2）分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性，暂时“储存”于血液中。（3）可在血浆蛋白结合部位上发生竞争置换现象意义：结合型药物起着类似药库的作用。影响药物作用和作用维持时间长短，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。蛋白结合率----结合型药物游离型药物：未被血浆蛋白结合的药物。特点：能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。蛋白结合率----游离型药物利格列汀的半衰期“利格列汀血浆浓度至少以双相的形式降低，伴有较长的终末半衰期（>100小时

），这与利格列汀与DPP-4的饱和性结合有关。该药长终末半衰期不会导致药物的蓄积。利格列汀药物蓄积半衰期通过利格列汀5mg多次口服给药测得，约为12小时。”利格列汀被吸收后即与蛋白质相结合

(主要是DPP-4）与蛋白质相结合的利格列汀的消除速度较慢（主要随蛋白质更新而消除）如果血浆蛋白饱和已经饱和，剩余的游离格列汀通过胆汁和肠道迅速排泄21~95%与血浆蛋白相结合（基本是DPP-4）游离；

非结合21利格列汀被吸收缓慢降解较长的终末半衰期快速消除较短的蓄积半衰期1.USprescribinginformation.n(t1/2)体内剩余量消除总量多次给药累积150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%半衰期计算Ｄmax=Ｄ*（1-e-nkeτ）/（

1-e-keτ）等量（D）等间隔（τ）给药，给药间隔为一个半衰期。血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985稳态血浆浓度

(steadystateplasmaconcentrationCss)欧唐宁®主要以原形由胆汁和肠道排出体外1.在稳态时。请注意产品标签所描述的针对单剂给药的分析结果相加之后并不等于100%（此类分析的常见效应）；健康受试者口服[14C]-欧唐宁®后，给药剂量中的大约85%的放射学活性在给药后4天之内经由肠肝系统（80%）或尿液（5%）

进行排泄。

来源：中国处方信息。欧唐宁®口服给药剂量的~5%

经肾脏排出体外欧唐宁®口服给药剂量的~95%经胆汁和肠道排出体外排泄1:~95%与血浆蛋白相结合（主要是

DPP-4）绝对生物利用度：

~30%，无论进食或空腹服用药片：

5mg每日给药一次，

与进食无关吸收：代谢:~90%转运

原形~10%（无活性）

代谢产物经肾脏排出的比例所有其他DPP4抑制剂均主要经肾脏排出*所有其他DPP4抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量，或不推荐用于肾功能受损患者。可能需要和药物相关的肾脏监控主要通过胆汁和肠道排出无需剂量调整无需额外的药物使用监控160-71阿格列汀5沙格列汀4维格列汀3西格列汀287欧唐宁®11.欧唐宁®中国说明书；2.VincentSHetal.DrugMetabDispos.2007;35(4):533–5383.HeH,etal.DrugMetab.Dispos.200937(3):545–554；4.沙格列汀中国说明书5.ChristopherRetal.ClinTher.2008;30(3):513–527.*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的[14C]标记的药物欧唐宁®具有独特的非肾排除途径%%%%%30–60<30透析治疗>60利拉鲁肽二甲双胍

吡格列酮阿卡波糖瑞格列奈艾塞那肽DoseReduction胰岛素DoseReduction格列齐特DoseReductionDoseReduction格列美脲DecliningGFR口服药物注射药物沙格列汀DoseReductionAdaptedfrom:SchernthanerG,etal.NephrolDialTransplant.2011;26(2):454–7(inpress)andrespectiveEMEASmPCs西格列汀维格列汀DoseReduction利格列汀肾功能受损时大多数药物应用受限格列汀适用于肾功能减退的任何阶段，无需调整剂量欧唐宁®药代动力学研究提示

肝功能受损患者无需调整剂量1.参照Child-Pugh分类。

2.以24小时为间隔给予6剂欧唐宁®5mg.3.未测定；相关数值来自单剂药代动力学模型。source.Graefe-ModyU,etal.BrJClinPharmacol.2012;74(1):75-85欧唐宁®在伴有轻度、中度和重度肝功能受损的患者中的暴露量1（平均

AUC）单剂给予5mg相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常

(n=8)1.00重度

(n=8)中度

(n=9)轻度

(n=7)肝功能受损组相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常

(n=8)1.00重度3(n=8)中度

(n=9)轻度

(n=7)肝功能受损组稳态2轻度肝功能不全(A级：Child-Pugh评分5-6)利拉鲁肽二甲双胍吡格列酮阿卡波糖瑞格列奈艾塞那肽胰岛素格列齐特格列美脲肝功能损害程度（列汀类基于中国说明书，其他基于MIMS中国第16版或其他版本）利格列汀口服药物注射药物沙格列汀维格列汀西格列汀

代表暂无临床研究证实或不明确

代表有临床研究证实或有明确临床数据证实肝功能受损时大多数药物应用受限利格列汀无需根据肝肾功能调整剂量肝功能不全患者不能使用本品重度肝功能不全患者禁用重度肝功能不全患者禁用不应用于肝脏功能不全患者不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者重度肝功能不全患者禁用中度肝功能不全(B级：Child-Pugh评:7-9))重度肝功能不全(C级：Child-Pugh评分10-15))

减量使用重度肝功能不全患者禁用

谨慎使用DPP-4抑制剂在肝、肾功能不全患者中的使用抑制剂肾功能不全肝功能不全轻度(CrCl≥50ml/min)中度(CrCl≥30–<50ml/min)重度/ESRD(CrCl<30ml/min)轻度/中度重度利格列汀(USA)√√√√√西格列汀(EU,USA)√1/2剂量1/4剂量√不推荐阿格列汀(日本,USA