对于复方葡萄糖酸钙口服溶液如何-控制含菌量的分析

PAGEword文档可自由复制编辑对于复方葡萄糖酸钙口服溶液如何控制含菌量的分析学院：生物科技学院专业：生物制药技术姓名：班级：生物制药班指导教师：目录摘要 3前言 41．复方葡萄糖酸钙口服液生产 51.1药品介绍 51.1.1药物性状 51.1.2适应症 51.2复方葡萄糖酸钙口服溶液的生产工艺流程 51.3具体操作要点： 51.3.1称量 51.3.2配料操作 61.3.3粗滤 61.3.4精滤 61.3.5灌封 61.3.6灭菌 72．产品质量调查 73．复方葡萄糖酸钙口服溶液含菌量超标的因素： 73.1人员 73.1.1无菌操作人员 73.1.2非生产人员的进入 83.2物料 83.2.1洗烘瓶 83.2.2铝盖的无菌 83.3厂房与设施 83.3.1空调回风口的设计 83.3.2无菌生产区域的气流流向 93.3.3房间密闭性 93.3.4地漏 93.4设备 93.4.1除菌过滤设备 93.4.2灌封机 93.4.3干热灭菌设备 103.5其他 103.5.1无菌工作服 103.5.2无菌手套 103.5.3口罩 103.5.4清洁工具 113.5.5消毒工具 114.整改措施： 114.1无菌操作人员数量 114.1.1非生产人员的进入 114.1.2人员培训 114.2玻璃瓶的无菌 114.3无菌生产环境的设计 114.3.1无菌空间环境消毒 124.3.2地漏 124.3.3除菌过滤设备 124.3.4洁净区清洁工具 124.4其他 125.建议 13参考文献 13致谢 13摘要复方葡萄糖酸钙口服溶液是南京特丰药业旗下的主打产品。其生产过程包括理瓶、洗烘瓶、脱包、称量、配料、灌封、灭菌、等十几道工序，任何一个环节都会引起口服液含菌量的增加，含菌量的严重超标导致药液变质对人体产生伤害。企业可能由于人员操作不合格，灭菌不彻底等一系列问题造成药液含菌量超标，从而对消费者造成身心伤害，同时也会对企业造成严重影响。所以，严格控制药液的带菌量是很有必要的。本文主要从复方葡萄糖酸钙口服液的生产过程寻找造成微生物超标的原因并提出合理的整改措施，从而保证药品的生产安全。关键词：复方葡萄糖酸钙口服溶液生产过程控制含菌量前言药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的调节人的生理机能，并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。复方葡萄糖酸钙口服溶液作为药品，是关系着人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所不具有的特性，其质量极其重要。国家通过法律对药品质量进行严格控制，以确保合格药品用于人体。合格的药品应达到有效性、稳定性、均一性和合法性。口服液所在的无菌室，属十万级的洁净区，要求非常严格，出入无菌室时应当严格按照人员出入程序执行，操作人员不得裸手操作，不得化妆和佩戴饰品，且对坏境要求绝对无菌[1]。1．复方葡萄糖酸钙口服液生产1.1药品介绍1.1.1药物性状性状：本品为淡黄色液体；气香，味酸甜。药品类别：调节水盐、电解质及酸碱平衡药。作用类别：本品为矿物质类乙类非处方药。成份：葡萄糖酸钙和乳酸钙，加适量防腐剂，矫味剂等成分配制的溶液剂。规格:110mg∕10mL（钙元素）贮藏：遮光，室温保存[2]。1.1.2适应症复方葡萄糖酸钙口服溶液属于补钙药，用于预防和治疗钙缺乏症，急性血钙过低；碱中毒及甲状腺功能下降所致的手足搐弱症；过敏性疾患；镁中毒时的解救；氟中毒的解救；心脏复苏时应用（如高血钾或低血钙，或钙通道阻滞引起的心功能异常的解救）[2]。1.2复方葡萄糖酸钙口服溶液的生产工艺流程合格瓶合格原辅料合格铝塑盖理瓶脱包脱包洗瓶称量干燥配料中间产品检测合格灌封洗瓶称量干燥配料中间产品检测合格灌封洁净级别：100000级 合格包材检验合格灭菌 灯检 包装入库出厂[3]1.3具体操作要点：1.3.1称量配料人员按照处方及生产指令计算出投料量，然后按要求准确称量各原辅料，称量时须有QA复核称重量，和原辅料的感官性状，包括原辅料的颜色、形状、香味等并签字。1.3.2配料操作配料人员往一号配液罐中按比例加入配料量总体积的80%的纯化水，盖好配液罐，检查冷却水进水阀是否关闭，打开进气阀及排水阀，将夹层内的冷却水排尽后开始加热。待纯化水煮沸后，启动搅拌器，按顺序投入称量好的山梨酸钾、葡萄糖、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸。搅拌至完全溶解，加入0.12%g/L活性炭，活性炭由于疏松多孔，相对表面积非常大，具有很强的吸附性，在自来水净化工艺中用活性炭吸附净化一般是用在过滤之后。此时得到的水已经比较澄清，只含有少量的不溶性杂质，较多的可溶性杂质（钙镁化合物），异味，颜色。加入活性炭可吸附水中残留的少量不溶性杂质，吸附大部分可溶性杂质，吸附水中的异味，吸附水中的颜色，使水变得透明，澄清。活性炭需用三倍纯化水调成糊状，搅拌使之分散均匀，继续加热煮沸30分钟后停蒸汽，回流20分钟后取样检验，中间产品检测合格，待粗滤[7]。1.3.3粗滤安装板框过滤装置，检查安装无误后，打开回流管阀门，打开一号配液罐通往板框粗滤的阀门。启动粗滤泵，开始粗滤，20分钟后，检查澄明度。合格后，打开板框粗滤器通往2号配液罐的阀门，关闭回流管阀，将药液粗滤至2号配液罐后，启动搅拌器，搅拌均匀。1.3.4精滤平板过滤器检查安装无误后，打开通往精滤器的阀门，膜过滤器上的排气管导入缓冲罐，打开平板滤器至灌封的输料管阀门，启动精滤泵，精滤回流5分钟后，检查药液的澄明度，合格后，交付灌封使用。药液从配制完成到灌封结束不得超过30小时。微孔滤膜使用前，先在灯检仪下进行检测，剔除破损，有污迹者。检测合格的滤膜，用纯化水浸泡，浸泡时间为24小时，口服液过滤用的微孔滤膜孔径为2μm，一次性使用[5]。1.3.5灌封洗瓶：洗瓶用水为过滤后的纯水，水温控制在40~60℃范围内，水中应无色点、异物及油污等。玻璃瓶进入超声波清洗池进行清洗后，将瓶子倒置进行水汽冲洗，压缩空气经净化处理检查合格后投入使用，冲瓶水压应控制在0.2Mpa~0.4Mpa，气压应控制在0.2Mpa~0.4Mpa。清洗后的玻璃瓶应检查瓶壁洁净度，符合要求后方能传入干燥机进行烘干[5灌封人员在振荡器内加入适量的复合盖，按灌封机操作规程，进行灌装和扎盖。灌封单支装量控制在10.0~10.4mL，扎盖美观，合格中间产品放入传递窗中。1.3.6灭菌灭菌人员自传递窗取出口服液待消品，放入清洗机上瓶斗中，开启清洗机、微波灭菌器进行清洗灭菌，微波灭菌器磁控管阳极电流应为280mA，口服液瓶紧密排列于输送带传入灭菌柜加热箱中。当箱体内自动装置感应到有物料后，会自动启动工作，根据磁控管开启数量，调整转速，600~750转/分钟，用温枪检测灭菌器出口处瓶壁温度为80~100℃，口服液瓶瓶壁应清洁，当无物料后机器将自动切断工作电源。灭菌后产品通过传送带传入灯检室。灌封结束到灭菌结束不得超过18小时[3]2．产品质量调查为了进一步确定复方葡萄糖酸钙口服溶液含菌量超标的原因，从一个季度的产品中随机抽取七批产品进行检测，结论如下[6]：产品批号菌量超标的因素微生物数量20130712洗烘瓶不彻底（未达到350℃、5min3520130715采用一道除菌过滤滤芯3020130817采用二道除菌过滤滤芯1020130819设备下料口密封不严实2520130821洁净区一般区使用同一回风口2520130923洁净区一般区使用不同回风口1020130925清洁工具有纤维脱落353．复方葡萄糖酸钙口服溶液含菌量超标的因素：经过对一个季度产品的抽样调查发现如下问题：3.1人员人是药品生产中主要的污染源，人员操作所致污染发生的可能性超过70%。2010年修订的GMP认证检查评定标准中，对人员的控制管理有相应要求：“洁净区应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入洁净区的临时外来人员应进行指导和监督”[1]。3.1.1无菌操作人员人员的无菌操作非常重要，因为有可能直接或近距离与药品接触而带来微生物的污染。无菌操作人员可能存在的风险主要有：①非生产人员的无菌操作意识不强，操作不规范而导致环境、设备、药品的污染。②目前的无菌防护装置尚且无法百分百防止人员本身带来的污染。③无菌操作人员经常接触手套可能污染手部。④无菌操作人员不及时消毒或者进入百级操作区域未消毒或者消毒不够彻底。⑤无菌操作人员的运动或动作过大易带来尘埃、人体排泄物以及微生物的增加。⑥无菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死角而被污染。⑦无菌操作人员灌封时如果在未密封瓶口的药品上方操作可能导致人体或无菌服上污染的微生物直接进入瓶内药液中等。3.1.2非生产人员的进入非生产人员如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等，由于没有经过专业的微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求的培训，在更衣以及无菌生产区域的操作过程中很有可能给无菌生产区域带来微生物的污染。3.2物料无菌生产区域所涉及的物料主要有包材（铝盖、玻璃瓶等）、消毒剂，这些物料的无菌水平会直接关系到药品的无菌水平，因为许多物料都是直接与药液接触的。3.2.1洗烘瓶在洗烘瓶的过程中可能存在的风险主要有：①玻璃瓶有可能在高温下或碰撞挤压下出现肉眼无法观察的裂痕而染菌。②玻璃瓶与胶塞不匹配，密封效果不好。③玻璃瓶灭菌前微生物水平影响灭菌效果。④玻璃瓶如果质量不好，高温下易破碎，而影响灌封效果，间接导致药品的污染等。3.2.2铝盖的无菌为了确保产品的无菌，铝盖也需要灭菌后在无菌生产区域压盖。铝盖灭菌前的微生物水平也会影响灭菌的效果。铝盖可能存在的风险主要有：①铝盖密封不严，可能导致胶塞脱落而染菌。②铝盖的灭菌装载方式没有进行验证，更没有针对中心位置进行微生物验证等。3.3厂房与设施无菌的环境是生产出合格的无菌药品的基础保证，非无菌的生产环境不可能生产出无菌产品。因此，无菌生产环境至关重要，它主要涉及无菌生产环境的设计、布局、设施条件、环境消毒、气流状况等。3.3.1空调回风口的设计根据上表的调查发现，回风口可能是引起微生物污染的重要因素之一。回风口可能存在的风险主要有：①企业将总回风口放在之前，当新风压力大、停电时很有可能导致新风倒灌污染无菌区。一旦发生，即使采用了电动阀来控制阀门倒灌，也不能万无一失。②无菌生产区域和非无菌生产区域采用同一回风口，这样非无菌生产区域的非无菌空气有可能进入无菌生产区域而导致污染。③回风口和回风竖井的尘埃和微生物沉积。3.3.2无菌生产区域的气流流向要想确保无菌生产，生产区域气流流向也可能存在很大的问题，其主要表现在：①万级背景局部百级设计房间的气流流向很乱，多个地方存在死角，容易导致尘埃和微生物的聚集，从而污染经过的人员和物品。②非生产状态下局部百级如果不开启，并且有帘幕挡住的话，无法保证百级的净化效果。3.3.3房间密闭性房间密闭性可能存在的风险主要有：①穿墙电管下端密封不好，污染物很有可能经过穿墙的电管直接进入无菌生产区域。一般需要进行里外两头的密封。②墙体内电源、插座内部密封不好，这也是污染源之一。③目前墙面与地面的连接处一般采用密封胶来密封，但是密封效果不好。可能导致水、药液经过墙面与地面的连接处进入无菌生产区域而污染，也可能导致水和药液在连接处存留而滋生微生物，极大地污染无菌生产区域。3.3.4地漏地漏可能带来的风险有：①液封高度不够，极易干涸，使排水管道内的臭气返入室内。②扣碗可以轻易取出，或由于管道内的正压引起扣碗上浮，液封易被管道内形成的负压抽吸破坏，都会使液封遭到破坏，导致臭气溢出。③地下管道里爬上来的带有病菌的蟑螂等害虫和大部分病菌易通过地漏进入洁净区而污染洁净区。④地漏处理不干净，易残留残渣、微生物等。3.4设备设备是药品生产中物料投入到转化成产品的工具和载体。药品质量的最终形成通过生产而完成，也就是药品生产质量的保证很大程度上依赖设备系统的支持。3.4.1除菌过滤设备灌封车间使用除菌过滤设备可能存在的风险：①企业在选择过滤设备时仅仅考虑孔径，而没有考虑材质、平均孔径和绝对孔径的差别。②滤芯的除菌效果没有进行验。③在检测过程中忽略了过滤系统的完整性检测。④在滤芯灭菌后安装过程可能带入污染。⑤采取一道过滤滤芯，如果破裂会造成较大的损失。⑥采用一道过滤滤芯，如果放在无菌区可能对无菌环境引起微生物污染。⑦滤芯重复使用没有经过充分验证等。3.4.2灌封机灌封机的好坏，运行的稳定程度，直接影响到产品无菌水平。灌封设备可能存在的风险主要有：①设备自动化程度不高，人员的污染会加大。②设备运行不稳定，会增大微生物污染机会。设备采用隔离装置会减少外部的污染。③设备清洁不净，会出现交叉污染和微生物污染等。3.4.3干热灭菌设备在药品生产过程中采用灭菌隧道，可以减少人员转移物品过程中的污染。灭菌隧道可能存在的风险主要有：①隧道内传送带下有很多碎玻璃和微粒。②隧道进出口的压差设计不合理会影响隧道内的热风流向。③排风口没有防倒灌措施，在停产时会有外部空气进入污染。④百级压差没有控制，堵塞和穿透无法知道。⑤隧道安装方式会影响无菌区环境。⑥隧道保温不好，容易影响洁净区的温湿度。⑦出瓶口瓶温过密封胶的质量至关重要，在高温下容易老化或毁坏。3.5其他除了上面人员、厂房与设施、设备和物料所提到的影响因素外，还有很多影响因素。3.5.1无菌工作服无菌工作服的材料一般为无纺布，采用带头套的服装，考虑到使用成本，企业都是使用重复灭菌的无菌工作服，多次使用直至破裂或不合体后才弃掉不用。重复使用的无菌工作服可能存在的风险主要有：①多次灭菌有脱落物。②破裂，或无法阻隔人体的污染。③与人体不匹配，过于宽松，出现污染物排放的缝隙。④过紧，人员不舒服。⑤灭菌后被污染，在生产过程中会污染环境和产品。⑥无菌服管理不当，已穿、未穿、已灭菌的交叉污染，或超时限使用等。3.5.2无菌手套无菌手套一般采用无微粒、不易破裂、无脱落物的材料，如乳胶手套、丁晴手套等。无菌手套可能存在的风险主要有：①轻微破裂无法肉眼观察，会引起操作污染。②手套太紧，容易出汗，带来污染。③手套使用后处理不到位，内部污染物较多等。3.5.3口罩口罩是目前非常薄弱的环节，因为口腔内的微生物很容易通过口罩进入无菌生产区域而污染生产环境和产品。口罩常常采用无纺布和丝绸，很多是单层，并且没有任何的质量标准和技术参数来说明口罩的隔离性。企业使用的口罩可能存在的风险主要有：①过于宽松，口腔中污染物会随气流进入环境。②过滤效果不好，不能阻隔口腔中污染物。③太密，操作人员呼吸不好。④材质不好，本身脱落物多。⑤口罩重复使用的灭菌问题等。3.5.4清洁工具任何的生产都离不开清洁工具，清洁工具可能存在的风险主要有：①短丝易掉毛的抹布一般较厚，这样微生物容易残留其中，不易清洁和灭菌。②海绵吸头拖把，由于内部小孔很多而且厚度很大，微生物和尘埃特别易于在内残留和滋生，要清洁基本是不可能的。一般情况下海绵不能在高温下灭菌，所以消毒剂浸泡也不能完全保证海绵吸头的无菌。③由于拖把的手杆很长而且内部为空，有很多塑料件，所以选用高温灭菌也不太可能，消毒剂擦拭和浸泡也不现实，这样也易于带来微生物污染。3.5.5消毒工具酒精作为消毒工具经常被使用，其存在的风险主要有：酒精配制没有采用无菌过滤，导致配制出来的75％酒精可能含有微生物。4.整改措施：4.1无菌操作人员数量根据如上对人员的污染情况分析，确定控制无菌生产区域的人员数量非常重要。另外，还应规范无菌操作人员的操作幅度，尽可能减少运动。人员数量应该经过验证以证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定[4]。4.1.1非生产人员的进入非生产人员如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等，由于没有经过专业的微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求的培训，在更衣以及无菌生产区域的操作过程中很有可能给无菌生产区域带来微生物的污染。因此应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域。如果需要进入，应严格培训并由无菌生产区域人员带领进入，并进行指导和监督。4.1.2人员培训作为药品，生产区域人员最需要的是微生物知识、消毒和灭菌知识等的培训，而且无菌更衣和无菌操作的培训也非常重要。4.2玻璃瓶的无菌玻璃瓶一般采用联动方式的洗瓶，可以减少人为转移过程的微生物污染。由于需要经过较高温度、较长时间（一般350℃、5min4.3无菌生产环境的设计对于无菌生产环境的设计原则主要有如下几点：①无菌操作区为所有无菌的物品、人员、设备、环境的集中区域，有菌区域和无菌区域应严格分开。②灭菌后物品应在单向层流的环境保护下运输和存放。③生产路线尽可能短。④无菌生产区域根据具体情况尽可能小。⑤人流、物流分开，其进出通道应分开等。⑥非生产状态下打开风幕，起到净化作用。4.3.1无菌空间环境消毒无菌空间环境常用的消毒方式有：甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、双氧水熏蒸和其他消毒剂熏蒸等。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。生产中应该根据具体情况选择最优的消毒方式以保证无菌环境达到规定的要求[5]。在无菌生产过程中，用于厂房、环境、设备等消毒的消毒剂有很多。如：75%的酒精，0.1%新洁尔灭，5%甲酚皂。由于酒精具有挥发快、消毒效果好、无残留、对人体危害小等优点，一般都选用75％的酒精来进行消毒处理。但是消毒剂不可能起到真正的全部杀灭微生物的效果，而且消毒剂本身也可能带来微生物的污染。无水酒精配制后保存时间过长，由于酒精易挥发，酒精浓度降低而达不到消毒效果。所以在一定要定期检查，确保消毒剂的功效。4.3.2地漏考虑到对于进入无菌生产区域的物品的污染，还是应该非常重视地漏的设计和处理。洁净区地漏的处理有如下要求：①每天生产结束后需要进行清洁。②生产结束后需要用消毒剂液封。③长时间不用时，要经常检查并加以消毒[6]。4.