第05章 细菌耐药性

第6章

细菌的耐药性

抗菌药物概念抗菌药物（antibacterialagents）

指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。抗生素（antibioticagents）：

微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。第一节

抗菌药物的种类及其作用机制一、抗菌药物的种类

（一）按抗菌药物化学结构和性质分类：

1.β-内酰胺类（β-lactam）

化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素。♣青霉素（penicillin）类：青霉素G、甲氧西林等。♣头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。♣头霉素：如头孢西丁。♣单环β-内酰胺类：如氨曲南。♣碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。♣β-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦、棒酸使酶失活。

包括：2.大环内酯类（macrolides）

红霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷类（aminoglycosides）

链霉素、庆大霉素4.四环素类（tetracycline）

四环素、强力霉素等。5.氯霉素类（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。6.化学合成的抗菌药物

磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明（SMZco）等。

喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌

酸、环丙沙星等。7.其他

抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、

杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。（二）按生物来源分类

1.细菌产生的抗生素

如多粘菌素和杆菌肽。

2.真菌产生的抗生素

如青霉素及头孢菌素，现在多用其半合成产物。

3.放线菌产生的抗生素

放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。

根据对病原菌的作用靶位，将抗生素的作用机制分为四类（表5-1）。

1.抑制细菌细胞壁合成

2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白质合成（大环内酯类

、氨基糖甙类

）

4.抑制核酸代谢：抑制DNA合成（喹诺酮）影响叶酸代谢（磺胺类）二、抗菌药物的作用机制

影响叶酸代谢(TMP)

TMP与磺胺药合用(复方新诺明)有协同作用

在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。抗菌药物作用机制总结图示表5-1抗菌药物的主要作用部位喹诺酮类林可霉素类氨基糖苷类酮康唑环丝氨酸利福平红霉素制霉菌素杆菌肽甲氧苄胺嘧啶四环素类两性霉素B万古霉素磺胺药氯霉素多粘菌素类β-内酰胺类核酸合成细胞蛋白合成细胞膜渗透性细胞壁第二节细菌的耐药机制一、细菌耐药性的概念二、细菌耐药性的遗传机制三、细菌耐药性的生化机制四、细菌耐药性的防治原则一、细菌耐药性的概念细菌耐药性（drugresistance）

亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度

用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。

遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。

(一)固有耐药（intrinsicresistance）

指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上，具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。二、细菌耐药性的遗传机制

指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。

在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。（二）获得耐药（acquiredresistance）

1.获得耐药性概念

获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。

影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。

(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。

(2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）

2.获得耐药性基因突变类型接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物

质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受

体菌。转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介，

介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。

金葡菌、链球菌获得耐药。转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA，

并掺入到细菌染色体中。

①R质粒的转移：细菌中广泛存耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。

耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下，进行传播。②转座子介导的耐药性：转座子又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA片段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。

③整合子（integron）与多重耐药：整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。三、细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：

♣钝化酶的产生

♣药物作用靶位的改变

♣抗菌药物的渗透障碍

♣主动外排机制

♣细菌自身代谢状态改变等（一）钝化酶的产生

钝化酶（modifiedenzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。

①-内酰胺酶：

特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶，由染色体和质粒介导。在G－杆菌中有两种：超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和AmpCβ-内酰胺酶。重要的钝化酶有以下几种：

②氨基糖苷类钝化酶：

由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰转移酶：

由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。

导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。（二）药物作用靶位改变

——抗菌药不易与细菌结合（三）抗菌药物的渗透障碍

——药物不易进入菌体内

形成耐药屏蔽也是耐药的一种机制。

细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南不能进入胞内而失去抗菌作用。

铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G－菌差是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。（四）主动外排机制——药物被泵出菌体外

已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。

1.细菌生物被膜可以保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。2.产生拮抗剂

细菌也可以通过增加生产代谢拮抗剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸产量，从而耐受磺胺类药物的作用。（五）细菌生物被膜及其他1.合理使用抗菌药物

①制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。

②严格根据适应证选用药物

③病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药的参考。

④按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。

⑤用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。

⑥严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。第三节细菌耐药性的防治

2.严格执行消毒隔离制度

对耐药菌感染的患者应予隔离，防止耐药菌的交叉感染。医务人员应定期检查带菌情况，以免传播医院内感染。

①加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测网，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。

②必须规定抗菌药物凭处方供应。

③农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。

④细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复。3.加强药政管理

根据细菌耐药性的机制及其与抗菌药物结构的关系，改造化学结构，使其具有耐酶特性或易于透入菌体。

寻找和研制具有抗