灭菌制剂与无菌制剂1

第十章灭菌制剂与无菌制剂第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论第三节注射剂第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂2023/2/53定义与类型灭菌制剂：灭菌法杀灭或除去所有微生物

活体的药物制剂。无菌制剂：在无菌条件下采用无菌技术进行生

产的不含任何微生物活体的药物制

剂。活体：微生物的繁殖体和芽孢第一节概述2023/2/54

无菌制剂注射用制剂注射剂输液粉针剂眼科用制剂植入剂手术或创面用制剂滴眼剂眼用软膏剂眼用凝胶剂植入片植入棒植入微球等止血海绵剂外伤用溶液剂软膏剂和气雾剂2023/2/55灭菌和无菌制剂的质量要求无菌无热原可见异物和不溶性微粒，应符合药典要求安全性：生物相容性，对组织不刺激性渗透压：等渗，等张（大容量注射）pH：与血液或组织接近或相等稳定性降压物质：必须符合要求2023/2/56第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论水处理技术液体的过滤技术热原的去除技术灭菌和无菌操作技术原水自来水深井水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水2023/2/57一、水处理技术注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末的溶剂或某些注射剂的稀释剂符合《生活饮用水卫生标准》，可用于药材的漂水洗、制药用具的粗洗药材的提取溶剂饮用水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水纯化水经蒸馏制得的蒸馏水。去除细菌内毒素，无热原2023/2/58目的

除去电解质、颗粒、有机物、微生物

方法

原水处理技术离子交换法反渗透法超滤电渗析电去离子蒸馏其中:

纯化水一般用1.2.3.4.5或其组合

注射用水一般用2.6(3也有用,但无药典确认)2023/2/59初滤和精滤除去原水中悬浮固体杂质的有效方法组合过滤装置石英砂滤器→活性炭滤器→细过滤器较大固体杂质吸附有机物如热原5μm以上微粒2023/2/510电渗析法

电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的。

主要特点：经济，节约酸碱，但水的比电阻低，一般在5万－10万•cm

应用范围：用于原水的脱盐预处理阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区2023/2/511反渗透法主要用于原水处理，也可以用于制备注射用水半透膜：只允许水通过浓度差：产生渗透压外压力：大于渗透压，达到盐、水分离特点：能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热原去除渗透2023/2/512反渗透2023/2/5132023/2/514

离子交换法

1）离子交换树脂阳离子强酸性交换树脂（＃732）氢型：RSO3-H+钠型（稳定）RSO3-Na+

阴离子强碱性交换树脂（＃717）氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：RN+(CH3)3Cl-阳床阴床非极性极性＋＋＋＋＋＋极性非极性－－－－－－2023/2/515树脂柱组合形式：单床：复合床：﹢混合床：联合床：复合床﹢混合床Or2023/2/5162）离子交换原理2RSO3-

H+

+Ca2＋＋2Cl－1(RSO3-)2Ca2＋

+2HClRN(CH3)+OH-

+

H+＋HCO3－1RN(CH3)+HCO3-

+

H2O饮用水纯化水饮

用

水

通

过

树

脂

柱

的

顺

序？2023/2/5183）离子交换法的特点设备简单，耗能小，成本低水纯度高，可除去部分的阴、阳离子对热原、细菌有一定的清除作用对树脂需要进行预处理，再生处理，需用到大量的酸碱2023/2/5194）离子交换水的质量控制比电阻法（电导仪测定）比电阻越大，水中离子越少一般要求比电阻在100万Ω.cm-1以上2023/2/5205）离子交换水的应用范围主要供蒸馏法制备注射用水用于洗瓶等也较多目前不能达到注射用水的标准2023/2/521

蒸馏法是制备注射用水最经典的方法。

水源的要求：以去离子水为水源除去不挥发性微粒和可溶盐一般过程：纯化水→蒸发→隔膜装置→冷凝

→加热蒸发→冷凝蒸馏设备小量生产塔式和亭式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器注射用水的制备技术2023/2/522饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或70℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:2023/2/523

注射用水的收集与贮存

1.初馏液不要

2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集

3.80°C以上保温、70°C以上保温循环或于4°C以下无菌状态下贮存

4.12内小时用完

2023/2/524

注射用水的质量检查

常规检查项目如酸碱度、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、重金属等

注射用水：内毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％2023/2/525液体的过滤技术概述过滤：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程滤材滤浆滤饼滤液滤材滤浆滤饼滤液2023/2/526过滤机制与影响因素过滤过程介质过滤表面过滤深层过滤滤饼过滤截留在介质表面分离度高微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜截留在介质“内部”惯性、重力、扩散→“架桥”；被吸附沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤2023/2/527架桥现象滤饼过滤深层过滤2023/2/528影响过滤的因素

液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－单位面积上的过滤容量；P－操作压力；r－流过层中毛细管半径；t－过滤时间；－液体粘度；L－毛细管长度；V/t－过滤速度。操作压力越大，滤速越快孔径越窄，阻力越大，滤速越慢粘度愈大，滤速愈慢滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢2023/2/529增加滤速的方法有①提高压力差②升温降低黏度③预滤减少滤饼厚度④使颗粒变粗2023/2/530常用的助滤剂：

①硅藻土(主要成分二氧化硅)；

②活性炭(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；

④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。2023/2/531滤器的种类垂熔玻璃器砂滤棒微孔滤膜滤器板框压滤机钛滤器优点：化学性质稳定

对药物无吸附

无渣脱落

易于清洗2023/2/532

垂熔玻璃滤器适于精滤或膜滤前的预滤垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器球和滤棒)1号和G2号常压过滤；

4号和G3号减压或加压过滤；

G5、G6号用于无菌过滤；使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。2023/2/533微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口主要用于注射剂精滤和除菌过滤高分子材料为过滤介质，0.25μm～14μm优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；吸附性小；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。常用材料及使用水系微孔滤膜：醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、混酯膜、再生纤维素膜、聚醚砜等有机系微孔膜：聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚偏二氟乙烯膜(PVDF)、聚偏氟乙烯混合滤膜过滤：尼龙膜、改性聚偏氟乙烯、改性聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。应用滤除药液中的微粒，作为终端滤器（孔径：0.65～0.8μm）。用于热敏性药物溶液的除菌（孔径：0.22μm）。2023/2/534

砂滤棒适于高粘度和高浓度药液的滤过硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。多孔素瓷棒：适于低粘液体。砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药液pH，难清洗。2023/2/535滤过方式常用组合（二级过滤）：砂滤棒→垂熔玻璃滤器→微孔膜滤器滤过动力：

a.高位静压：压力稳定，滤速较慢

b.加压滤过：压力稳定，滤速快

c.减压滤过：压力不稳2023/2/536定义:热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。内毒素：磷脂、脂多糖、蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。热原＝内毒素＝脂多糖热原的分子量一般为106左右热原的去除技术危害：含热原的注射剂输入人体后，约半小时人体就发冷、寒战、体温升高、全身痛、出汗、恶心呕吐等严重时高烧40度，甚至死亡。2023/2/5372023/2/538热原的污染途径1.溶剂带入2.原料带入3.容器、用具、管道和装置等带入4.制备过程和生产环境中的污染5.输液器具带入2023/2/539热原的性质耐热性（180℃、3h）滤过性（1～5nm）水溶性不挥发性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏除去热原的方法1．高温法2．吸附法（活性炭）3．超滤法4．蒸馏法5．酸碱法6．其它：凝胶过滤、反渗透、离子交换等热原检查法家兔检测热原的方法

－优点