化疗药物2(氨基糖苷类,四环素类和人工合成的抗菌药)

第四十一章

氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）[化学结构]

氨基糖苷：氨基糖+氨基醇环[分类]

链霉菌属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素小单孢菌属：庆大霉素、西索米星半合成：奈替米星、阿米卡星一、抗菌作用和机制1.抗菌谱：G-杆菌:（大肠埃希菌、绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌）有强大的抗菌活性，杀菌剂；G-球菌：作用差G+球菌:耐药金葡菌敏感（MRSA、MRSE）有效，其余不敏感结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感

2.抗菌机制：

抑制细菌蛋白质合成，为静止期杀菌剂抑制70S始动复合物的形成；与30S亚基上P10结合,使mRNA上的密码错译，形成无功能蛋白质；阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，肽链不能释放；使细胞膜通透性增加，胞内物质外漏；抑制70S亚基解离，核糖体循环受阻。一、抗菌作用和机制4杀菌特点:有初次接触效应（FEE，firstexposureeffect)杀菌速率及持续时间与浓度呈正比仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效

PAE长,与浓度呈正比在碱性环境中抗菌活性强水溶性大，脂溶性小、穿透力弱

口服吸收差，肌肉注射多用不易透过细胞膜，脑脊液浓度低体内代谢率低，大多以原形从肾小球滤过

肾皮质、内耳淋巴液浓度高——毒性

可以通过胎盘屏障二、体内过程三、耐药机制产生修饰氨基糖苷类的钝化酶：乙酰化酶，磷酸化酶，腺苷化酶膜通透性改变,减少药物进入细胞内靶位(30S核糖体结构)改变：药物与核蛋白体结合受阻，是特异性的耐药机制四、临床应用敏感需氧G-杆菌所致的全身感染脑膜炎

常用于新生儿菌血症和脑膜炎（通常由大肠杆菌和流感嗜血杆菌引起）、尿路感染（变形杆菌、绿脓杆菌等）、呼吸道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、骨关节感染、创伤烧伤感染等消化道感染，肠道术前准备，肝昏迷结核杆菌：链霉素，卡那霉素局部用药：妥布霉素地塞米松滴眼液（碘必殊），眼膏，软膏等1.耳毒性：耳蜗听神经受损：耳鸣、听力进行性下降、耳聋前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、视力减退、眼球震颤、共济失调

新霉素>卡那霉素>…….>奈替米星

禁用:万古霉素，速尿，镇吐药，甘露醇等五、不良反应五、不良反应2.肾毒性：药源性肾衰最常见原因药物对肾近曲小管的亲和性导致药物的蓄积新霉素>卡那霉素>…….>奈替米星>链霉素禁用:速尿，顺铂，万古霉素，第一代头孢等五、不良反应3.神经肌肉麻痹：

表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭阻断突触前膜钙结合部位、抑制Ach释放（新斯的明＋钙制剂）

新霉素>链霉素>卡那霉素…..>妥布霉素4.变态反应：

皮疹，发热，口周发麻，血管神经性水肿

链霉素可引起过敏性休克，仅次于青霉素

链霉素（streptomycin）1、对绿脓杆菌和其他G-杆菌抗菌活性低

鼠疫（布氏菌）（与四环素合用）和兔热（土拉菌）治疗的首选2、作为结核病联合治疗的成员之一（一线药）3、与青G合用治疗链球菌、肠球菌引起心内膜炎4、最易引起过敏反应，前庭耳毒性常见，肾毒性小，易耐药六、常用氨基苷类抗生素庆大霉素（gentamicin）治疗G-杆菌：引起的败血症、骨髓炎、肺炎、腹腔感染、脑膜炎首选药物肺炎球菌、绿脓杆菌、肠球菌、葡萄球菌货草绿色链球菌感染：常与β-内酰胺类抗生素合用口服用于肠道感染或肠道术前准备；与克林霉素、甲硝唑合用可减少结肠术后感染眼、耳、鼻、皮肤等局部用药药物作用特点卡那霉素易耐药耳肾毒性大少用阿米卡星

抗菌谱最广绿脓结核耐酶耐药菌感染妥布霉素对绿脓杆菌作用最强肾毒性较庆大低西索米星对绿脓杆菌较庆大强毒性较之大奈替米星抗菌谱广绿脓耳肾毒性最低表：其他抗生素作用特点1.氨基甙+两性霉素、头孢噻吩、多粘菌素、万古霉素，肾毒性增加2.氨基甙+呋塞米、利尿酸、甘露醇耳毒性增加3.氨基甙+抗组胺药掩盖耳毒性4.氨基甙+全麻药、骨骼肌松弛药呼吸停止药物相互作用氨基苷类药物的优缺点优点：性质稳定，有效期长对G-杆菌作用强抑制蛋白质合成的多个重要环节可与多种药物联合使用缺点：有耳、肾毒性同类品种间有部分交叉耐药治疗剂量与中毒剂量之间距离较窄胃肠道吸收差，口服不能治疗系统感染思考题1、氨基糖苷类药物主要分布于：

A.血浆

B.细胞内液

C.细胞外液

D.脑脊液

E.浆膜腔2、耳、肾毒性最大的氨基糖苷类抗生素是：

A.卡那霉素

B.庆大霉素

C.西索米星

D.奈替米星

E.新霉素思考题3、鼠疫和兔热病的首选药是：

A.链霉素

B.四环素

C.红霉素

D.庆大霉素

E.氯霉素4、过敏性休克发生率仅次于青霉素的抗生素是：

A.庆大霉素

B.卡那霉素

C.链霉素

D.妥布霉素

E.四环素思考题5、与琥珀胆碱合用易致呼吸麻痹的药物是：

A.氨苄西林

B.米诺环素

C.链霉素

D.四环素

E.依诺沙星6、庆大霉素对下列何种感染无效？

A.大肠杆菌致尿路感染

B.肠球菌心内膜炎

C.G-菌感染的败血症

D.结核性脑膜炎

E.口服用于肠道感染或肠道术前准备

思考题7、患者，女，20岁，肾炎合并全身绿脓杆菌感染，细菌培养发现绿脓杆菌对三代头孢菌素耐药。宜选用：

A.头孢他定

B.头孢哌酮

C.多粘菌素

D.奈替米星

E.羧苄西林

第四十二章

四环素类及氯霉素类Tetracyclines

Chloramphenicols——广谱，快速的抑菌药第一节

四环素类

天然品：土霉素、四环素、金霉素半合成品：多西环素、米诺环素

一、四环素类[抗菌作用]抗菌谱极广：还包括立克次体、衣原体、支原体。快速抑菌剂耐药问题突出（四环素）部分药物已淘汰（土霉素、金霉素）[抗菌机理]抑制蛋白质合成

与30S亚基的A位结合，阻止氨基酰tRNA在该位置联结，

阻滞肽链延伸，阻碍蛋白质的合成

抑制DNA复制

细胞膜通透性改变，胞内核苷酸等重要物质外漏对哺乳动物影响小

[耐药机制]

保护核糖体的蛋白生成增多细胞壁通透性改变外排增多灭活酶常见耐药菌株：金葡菌，A群链球菌，肺炎链球菌，大肠埃希菌，志贺菌属

[临床应用]

1.可首选治疗：

立克次体引起的斑疹伤寒、Q热，恙虫病

支原体肺炎、泌尿系统感染

衣原体致（鹦鹉热、沙眼和性病淋巴芽肿）、回归热螺旋体

鼠疫、霍乱、肉芽肿鞘杆菌感染、布鲁菌病、幽门菌引起的消化性溃疡（多西环素）

2.作为次选：细菌引起的感染：还有螺旋体，放线菌引起的感染阿米巴病（土霉素）[抗菌特点]广谱，速效的抑菌药（对G+作用强于G-，对G+作用弱于青霉素类和头孢菌素类，对G-作用弱于氨基糖苷类）对伤寒、副伤寒杆菌，铜绿假单孢菌，结核杆菌，真菌，病毒无效

四环素[体内过程]1.口服易吸收，受食物影响；2.分布于全身组织，透入胎儿循环及乳汁，沉积在骨髓、牙上；3.胆汁浓度高于血浓度10~20倍，有肝肠循环，主要以原形从肾脏排出。[不良反应]1.胃肠道反应和静脉炎2.二重感染：

是指长期使用广谱抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生新的感染的现象。真菌病、难辨梭菌引起的伪膜性肠炎（万古霉素或甲硝唑）[不良反应]3.影响骨、牙生长：四环素牙、抑制骨生长，孕妇、7岁以下儿童禁用4.肝损害，加重肾功能不全5.其他：过敏、致畸1脂溶性大，口服吸收完全、迅速2T1/2长2作用较四环素强，抗菌谱相似，对耐四环素的金葡菌仍有效，可用于炭疽热3不良反应类似于四环素，胃肠道反应较多，二重感染、过敏反应较之少长效、速效、强效，不良反应少为四环素中的首选药物二、多西环素（与四环素比较）[抗菌作用]抗菌谱广，类似四环素对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药对结核分支杆菌、真菌、病毒和原虫无效三、氯霉素（chloromycetin）

[作用机制和耐药性]

与核蛋白体50S亚基结合，阻滞肽酰基转移酶的转肽反应，影响肽链延伸，最终抑制蛋白质合成。

与大环内脂类和克林霉素合用，有拮抗作用细菌产生氯霉素乙酰转移酶外膜通透性下降（流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌）[体内过程]1.可口服2.脂溶性大，脑脊液浓度高3.主要与肝脏葡萄醛酸结合而灭活，从肾脏排泄，尿中浓度高[临床应用]1.某些国家首选：伤寒、副伤寒，目前耐药性增加2.立克次体引起的斑疹伤寒、恙虫病、Q热（不能用四环素者）3.耐药菌诱发的严重感染：如流血嗜血杆菌3.敏感菌引起的眼内炎及全眼炎4.其他敏感菌不作首选，因毒性大

[不良反应]

胃肠道反应、二重感染、过敏反应，严重的是1.抑制骨髓造血机能：可逆性血细胞减少，与剂量和疗程呈正相关再生障碍性贫血，少见，但死亡率高。

——与剂量和疗程无关2.灰婴综合症（Graysyndrome）：表现循环衰竭，呼吸困难，进行性血压下降，皮肤苍白、发绀

婴儿肝解毒能力差，死亡率40%。思考题___用于治疗立克次体感染的抗菌药物是

A.SMZ+TMP

B.氨苄西林

C.

四环素

D.链霉素

E.氧氟沙星

第四十三章

人工合成抗菌药一、喹诺酮类二、磺胺类三、其他合成类的抗菌药[抗菌机制]抑制DNA回旋酶（G-）:影响DNA的负超螺旋形成，抑制了细菌DNA复制抑制拓扑异构酶Ⅳ（G+）:影响解环链,干扰细菌DNA复制其他:诱导DNA错误复制，导致基因突变;抑制细菌RNA及蛋白质的合成

第一节

喹诺酮类（quinolones）[共同特点]

广谱杀菌药(G+、G-菌)，抗菌活性强，对绿脓、耐药金葡菌有良好抗菌作用；对结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀灭作用

厌氧菌（脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属、厌氧芽孢梭菌）有良好作用；

与其他抗菌药无交叉耐药尿液浓度高（氧氟沙星，左氧氟沙星，洛美沙星）不良反应轻第一节

喹诺酮类（quinolones）[体内过程]

1.口服吸收好

2.蛋白结合率低，分布广3.穿透力强（可到达前列腺，骨，脑组织，子宫）4.细胞内浓度高（巨噬细胞和中性粒细胞）第一节

喹诺酮类（quinolones）第一节

喹诺酮类（quinolones）[耐药性]常见的耐药菌株：金葡菌，肠球菌，大肠埃希菌，铜绿假单胞菌耐药机制：DNA回旋酶与药物结合力下降；膜孔蛋白关闭（大肠埃希菌）；主动外排机制（金葡菌）[常用药物]

第1代：萘哌酸第2代：吡哌酸

第3代：诺氟沙星、环丙、氧氟、左氧氟、洛美、氟罗、司帕等。第4代：莫西、加替、加雷。[临床应用]

G+菌：仅有中度抗菌活性，故不作为经验用药耐青霉素的肺炎链球菌（与万古合用）

G-菌感染：泌尿生殖系统：淋球菌，绿脓杆菌（环丙沙星为首选），前列腺炎呼吸道感染：耐青霉素的肺炎链球菌（与万古合用）；衣原体，支原体肺炎，军团菌；脑膜炎奈瑟菌根除肠道感染、伤寒（首选）：志贺菌，伤寒沙门菌，霍乱沙门菌，肠炎沙门菌

[不良反应]胃肠道反应中枢神经系统毒性：失眠，头晕，头痛；大脑兴奋明显（抑制GABA作用）光敏反应：司帕沙星，洛美，氟罗沙星常见心脏毒性：传导阻滞，室行心动过速，司帕沙星常见软骨损害（引起幼年动物关节病变）孕妇、幼儿禁用。其他：肝肾功能异常，跟腱炎，过敏反应，替马沙星综合症常用喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸;淋沙星;淋克星）第一个用于临床口服利用度低主要应用于敏感菌(大肠埃希菌、志贺菌、肠杆菌属、弯曲杆菌、沙门菌、奈瑟菌）所致肠道、泌尿道和淋病（对青霉素耐药的淋病奈瑟菌）常用喹诺酮类药物环丙沙星（抗菌活性最强）口服利用度70%抗菌活性强(G+、G-菌)主要应用于G-的感染：呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨和关节及皮肤软组织感染。不良反应：跟腱炎，跟腱撕裂常用喹诺酮类药物氧氟沙星生物利用度高95%，主要以原形排泄，胆汁浓度高广谱杀菌药(G+、G-菌)；对沙眼衣原体、支原体、结核杆菌，绿脓杆菌都有作用敏感菌感染，抗结核（二线）左氧氟沙星：生物利用度更高，更强，不良反应少司帕沙星，莫西沙星第二节

磺胺类药物

对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药磺胺类药物在化疗史上占有重要地位，是药物发展史上的里程碑。1908年

合成磺胺（德国化学家Gelmo），仅作为合成偶氮染料的中间体。1932年

发现其抗菌活性（链球菌、葡萄球菌）（德国科学家Domagk）。Domagk获诺贝尔医学奖

“对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%….”-

----Spink里程碑1933年

首次用百浪多息（偶氮类红色染料）治疗葡萄球菌感染导致败血症有效，引起极大震动1935年百浪多息对细菌感染的疾病有高度疗效的药理实验结果发表。里程碑一个重要的里程碑（1）确定了利用化学物质研发新药的途径。（2）寻找“有效核心基团”(构效关系的萌芽)的指导思想的产生:认为化合物分子中的某些基团与其活性关系密切（3）开辟了一条从抗代谢寻找新药的途径。如:抗代谢抗癌药的设计大获成功.

另外，还发现了降糖药（甲苯磺丁脲类根据磺胺的副作用研究发现）。第二节

磺胺类药物肠道易吸收药：磺胺嘧啶SD、磺胺甲恶唑SMZ肠道不易吸收药：柳氮磺吡啶SASP局部应用药：SA-Na（磺胺醋酰）、SD-Ag、SML（磺胺米隆）[体内过程]治疗全身感染的药物分布广泛，血浆蛋白结合率为25%-95%，低的药物易通过血脑屏障（SD）主要在肝代谢为无活性的乙酰化物，肾以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄排泄产物在碱性尿液中溶解度高[抗菌谱]抗菌谱广，G+、G-、原虫等最敏感：A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌、诺卡菌等其次：大肠埃希菌、志贺、布鲁、变形杆菌属和沙门菌属等；

SML和SD-Ag尚对绿脓杆菌有效。沙眼衣原体和原虫（疟原虫、弓形虫）对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效二氢蝶酸合酶耐药机制合成过量的PABA对磺胺类亲和力低的二氢碟酸合酶降低对磺胺类药物的通透性直接利用外来叶酸[不良反应]1.泌尿系统损害：最终导致肾衰无尿故治疗中：多饮水；同服碳酸氢钠碱化尿液，增加溶解度减少结晶2.过敏反应：局部用药或服用长效制剂易发生3.造血系统：骨髓抑制，白细胞减少症、血小板减少症甚至产生再障4.神经系统反应：头晕、头痛、乏力、萎靡等5.其它：胃肠道、肝损害，新生儿黄疸等[各种磺胺药特点]1.用于全身性感染的磺胺药：SD、SMZSD：抗菌力强，脑脊液浓度高，流行性脑脊髓膜炎首选，诺卡菌属引起的肺部感染，脑膜炎，脑脓肿首选。SMZ：蛋白结合率60~80%，脑脊液浓度低，与TMP合用（复方新诺明）抗菌作用增强，抗菌谱扩大，可用于伤寒、呼吸道、泌尿道、肠道感染。[各种磺胺药特点]2.

用于肠道感染的柳氮磺吡啶SASP代谢产物5-氨基水杨酸：抗菌、抗炎和免疫抑制口服、灌肠、栓剂急慢性溃疡性结肠炎，节段性回肠炎长期用药：胃肠道反应，过敏，白细胞减少，不育3、局部感染：

SML、SD-Ag：抗菌谱广对绿脓杆菌、金葡菌和破伤风杆菌有效，抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响。有收敛和促进创面愈合的作用，可用于烧伤或大面积创伤感染

SA-Na（磺胺醋酰）：PH中性，几乎不具有刺激性，穿透力强，可用于眼部感染。[各种磺胺药特点]第三节其他合成类抗菌药甲氧苄胺嘧啶（甲氧苄啶TMP

trimethoprim）

1.作用机理：抑制FH2还原酶，抑制细菌繁殖

2.抗菌谱类似于磺胺，作用较强，易产生耐药性

3.与磺胺药联合使用，抗菌作用增强、不易产生耐药性

4.临床应用：

SMZ+TMP：尿路感染、呼吸道感染、小儿急性中耳炎和脑膜炎预防，伤寒，副伤寒

SD+TMP：尿路感染和脑膜炎甲硝唑特点：1.对厌氧菌作用强(在厌氧环境中被还原，抑制病原体DNA合成），尤其脆弱类杆菌。2.抗破伤风杆菌，滴虫，阿米巴原虫。3.对需氧菌和兼性需氧菌无效。4.口腔，腹腔，女性生殖器，骨、关节感染。幽门螺杆菌，对四环素耐药的艰难梭菌疗效显著。思考题

1、喹诺酮类抗菌药抑制：

A.细菌二