第三章：酰化反应(2节)

第二节氮原子上的酰化反应一、脂肪胺N-酰化反应机理 SN2历程 SN1历程1.羧酸为酰化剂羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法，由于平衡反应的特点，采取过量反应物之一或除去生产的H2O。物理方法：共沸蒸馏（C6H6、CH3C6H5）除水方法化学方法：脱水剂（P2O5、POCl3、PCl5、etal.）-内酰胺类抗生素头孢克洛(Cefaclor)的合成临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官感染，疗效较好加入缩合剂提高反应活性（一）缩合剂：DCC、DIC副产物光学活性氨基酸易消旋化缺点：加入缩合剂提高反应活性（二）异氰化物优点：无酰基脲副反应光学活性氨基酸消旋化程度低加入缩合剂提高反应活性（三）活性磷酸酯活性磷酸酯：活化能力强条件温和不发生消旋氨磺必利Amisulpride分子式：C17H27N3O4S相对分子质量：369.49用途：本品为抗精神病药，可选择性地与边缘系统的多巴胺D2、D3受体结合，用于精神分裂症和神经衰弱的治疗。羧酸作酰化剂羧酸作酰化剂洛匹那韦Lopinavir分子式：C37H48N4O5相对分子质量：628.80应用：本品为一种抗HIV药物，属于蛋白酶抑制剂。洛匹那韦与利托那韦配合成复方制剂，可用于治疗HIV感染。研究表明，这两种药物联合使用比单一用药效果要好。羧酸作酰化剂羧酸作酰化剂扎夫司特Zafirlwkast分子式：C31H33N3O6S相对分子质量：575.69应用：本品为抗哮喘药，是白三烯受体拮抗剂。白三烯是一种炎症介质，在哮喘发病机理中起重要作用。本品通过阻断白三烯受体，减轻支气管收缩作用和对炎症细胞的浸润作用。临床用本品治疗各种哮喘病，毒性小，耐受性好。羧酸作酰化剂2.羧酸酯为酰化剂BAC2机理:碱催化下酰氧键断裂的双分子反应J.Org.Chem.1998,63,10015-10017Table1.PreparationofN-AcylalkylenediaminesaThereactionwasconductedbyheatingamixtureofesteranddiamineat110°Cfortheindicatedduration.Nosolventisused.抗心绞痛药尼可地尔(Nicorandol)的合成有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛的作用。用于各种心绞痛活性酯用来合成酰胺（一）：酚酯(whereAct=CHzCNor-P-C6H4N02)Aug.5,1959PEPTIDESYNTHESES@LaAMINOACIDACTIVEESTERS3981邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高活性酯用来合成酰胺（二）：羟胺酯活性酯用来合成酰胺（三）：肟酯1,2,3,4-四氢异喹啉与-内酯在AlCl3催化下，生成-羰基酰胺吗氯贝胺Moclobemide分子式：C13H17ClN2O2相对分子质量：268.74作用：是新一代的单胺氧化酶抑制剂，对抑郁症的治疗、对双相和单相精神疾病、内因性、官能性抑郁症均有疗效。羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂美洛昔康Meloxicam分子式：C14H13N3O4S2相对分子质量：351.41应用：本品为环氧合酶抑制剂，为非甾体抗炎镇痛新药，作用持久，耐受性更好。临床应用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、关节外风湿病、关节炎强直、急性风痛及风湿性关节炎等。羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂氯诺昔康Lornoxicam分子式：C13H10ClN3O4S2相对分子质量：371.82应用：本品为选择性环氧合酶抑制剂类非甾体抗炎镇痛药。临床上主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎，也用于神经炎、神经痛、急性风痛、术后疼痛等。羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂3.酸酐为酰化剂酸酐酰化可为酸、碱所催化（自催化）环状酸酐酰化时，低温单酰化,高温或有脱水剂存在时，进一步生成亚酰胺抗凝药吲哚布芬(Indobufen)的合成为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛作用混合酸酐法之一（羧酸-磺酸混合酸酐）混合酸酐法之二（羧酸-磷酸混合酸酐）3.酸酐为酰化剂利托那韦Ritonavir分子式：C37H48N6O5S2相对分子质量：720.96应用：本品为抗病毒药，具有口服生物利用度高、体外氧化代谢缓慢、抗病毒活性强等特点。对HIV-Ⅰ蛋白酶具有抑制作用。临床上单独使用本品或与其他核苷类药物配伍用于治疗晚期和非进行性艾滋病，且毒性小，耐受性好。4.酰卤为酰化剂酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈快速。为获得良好的收率需除去反应生成的HX以防止其与胺成盐影响反应中和卤化氢有机碱：Py,N(C2H5)3无机碱：NaOH,Na2CO3,NaOAc慢性关节风湿病的治疗药物布西拉明（Bucillamine)的合成降压药特拉唑嗪（Terazosin)的合成用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞瘤引起的高血压吗氯贝胺(Moclobemide)的合成新一代抗抑郁药，也可用于治疗儿童注意力缺乏多动症二、芳香胺N-酰化芳胺的N-酰化常用酸酐、酰氯等为酰化剂，伯、仲芳胺反应后可得到取代酰胺。活性酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的应用奈韦拉平Nevirapine分子式：C15H14N4O相对分子质量：266.30用途：本品为抗病毒药，是逆转录酶抑制剂类抗艾滋病药。临床上与核苷类似物合用治疗免疫功能恶化的HIV感染的成年人，也用于抑制艾滋病的母婴传播。盐酸考尼伐坦ConivaptanHydrochloride分子式：C32H27ClN4O2相对分子质量：535.0354作用：用于低血纳症。是一种新的精氨酸血管开压素（AVP）受体拮抗剂，作用机制为通过阻断肾脏器官内输送AVP的V2受体，促使水的排泄而保留电解质。司氟沙星Sparfloxacin分子式：C19H22F2N4O3相对分子质量：392.40应用：适用于G-菌、G+菌、厌氧菌及支原体、衣原体等敏感菌引起的感染的治疗。在治疗结核病方面可能具有良好的前景。茚地普隆Indiplon分子式：C20H16N4O2S相对分子质量：376.44应用：本品为广泛应用于临床的催眠药扎来普隆（Zaleplon)的新结构类似物。本品主要选择性作用于人体中枢GABA受体，起镇静催眠作用。本品达峰值时间短，半衰期短，易透过血脑屏障。1.苄氧羰基化(Cbz)三、氨基