第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Anticholinesterasedrugandcholinesterasereactivators第一节胆碱酯酶

胆碱酯酶（cholinesterase,ChE）乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）：主要存在胆碱能神经末梢(如运动终板)处，水解Ach

1AchE——6×105Ach/min假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase,丁酰胆碱酯酶）：水解Ach特异性低，也水解琥珀胆碱。第二节抗胆碱酯酶药anticholinesterasedrug(—)AChE——ACh堆积——拟胆碱作用一、易逆性抗胆碱酯酶药

新斯的明（neostigmine）口服吸收差，皮下的1/10，不易通过血脑屏障[药理作用]1.兴奋骨骼肌强大>兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强>对心血管、眼、腺体弱eyes：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压（局部用药）gastrointestinaltract：胃肠道平滑肌收缩，胃酸分泌2.作用机制(1)可逆性抑制胆碱酯酶新斯的明+AChE→复合物→裂解出二甲氨基甲酰化胆碱酯酶→胆碱酯酶解离速度慢——ACh堆积→拟胆碱作用(2)直接兴奋NM受体。(3)促进神经末梢ACh释放。[临床应用]

1.重症肌无力

2.术后腹气胀、尿潴留

3.阵发性室上性心动过速

4.解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱。[不良反应]1.过量：胆碱能危象

2.禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用。毒扁豆碱（physostigmine,依色林,eserine）1.可逆性抑制胆碱酯酶——Ach蓄积——拟胆碱作用。2.应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。

比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天）3.毒性反应较大，CNS症状较明显其他易逆性抗胆碱酯酶药药物特点用途吡斯的明类似新斯的明，起效慢、持久重症肌无力依酚氯铵抗胆碱酯酶弱，骨骼肌作用强重症肌无力安贝氯铵类似新斯的明，持久重症肌无力地美溴铵持久青光眼二、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类(organophosphates)[毒理学]（toxicology）1.classification:（1）农药及环境杀虫剂强度：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等（2）化学武器：沙林、塔朋、梭曼等wargases。2.中毒途径(routeofintoxication)：皮肤、呼吸道、消化道3.中毒机制(mechanism)

：有机磷+AChE→磷酰化AChE→单烷氧基磷酰化AchE（老化）→Ach蓄积→中毒。[中毒表现]急性中毒：轻度——M样症状中度——M+N症状重度——M+N症状+中枢症状1.M样症状眼：缩瞳、视力模糊、眼痛。腺体:分泌↑,流涎、出汗。呼吸困难：支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。泌尿道兴奋：小便失禁心血管：心率减慢，血压下降。2.N样症状激动NNR——（＋）节后胆碱能神经—M样症状（＋）节后NA能神经—NA↑,血压↑激动NMR——骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。中枢症状：兴奋→抑制：烦躁不安、谵语、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒[诊断和治疗]（diagnosisandtreatment）临床症状＋测AchE活性抢救：1.终止接触洗胃（2%碳酸氢钠、1%盐水)、硫酸镁导泻等

敌百虫不能用碱性溶液洗胃2．特异性抢救药：阿托品+胆碱酯酶复活药阿托品:（1）阻断M受体，起效快。（2）大剂量阻断NN、缓解NN症状。用法：尽早、足量、反复使用→阿托品化

2~4mg,im.iv.若无效，2mg/次/5-10min.imatropine过量中毒，用何解救药？

第三节AchE复活药（cholinesterasereactivators）碘解磷定（PAM，派姆）作用（1）PAM+磷酰化AChE——磷酰化PAM＋AchE（复活）（2）PAM+游离有机磷→磷酰化PAM（无毒随尿排泄）2.应用：对硫磷、内吸磷、马拉硫磷—效果好。敌敌畏、敌百虫—效果稍差。乐果—无效（形成不可逆磷酰化AchE；乳剂含苯）应尽早使用，中毒>72h，AchE已老化无效。氯解磷定（pralidoximechloride，PAM－Cl）可im.Iv.给药方便，不良反应低，已取代碘解磷定。碘解磷定参考文献和扩展阅读1.ChatonnetA，LockrigeO1989Comparisonofbutyrylcholinesteraseandacetylcholinesterase.BiochemJ260:625-634（shortreviewonthenatureandfunctionsofcholinesterases）2.SoreqH，SedimanS2001Acetycholinesterase-newrol