常见耐药菌的药物治疗与病原学检测

常见耐药菌的药物治疗与病原学检测第一页，共五十五页，2022年，8月28日背景1合理使用抗菌药物2病原学检测与药敏3常见耐药菌的药物治疗4实例交流5目录第二页，共五十五页，2022年，8月28日背景抗生素诞生以来，人类开始藐视感染性疾病的危险，对抗菌药物的应用也变得为所欲为。我国成为世界上滥用抗菌药物最严重的国家之一。细菌对抗生素耐药的不断增长给临床治疗带来很大的困难，并成为当今医学上的重要问题。尤其是对常用β-内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类药物的耐药非常突出。我国耐药菌引起的医院感染人数占住院感染患者的30%为了人类的健康，我们必须采取相应的对策!第三页，共五十五页，2022年，8月28日细菌的耐药性指细菌对药物的相对抵抗力。从遗传学角度，细菌耐药性可分为固有耐药与获得性耐药。固有耐药是指该细菌“代代相传”的天然耐药性。获得性耐药是病原菌因各种原因对抗菌药物产生抵抗力，致使原治疗有效药物疗效降低或无效。有些细菌还表现为同时耐受多种抗菌药物，即多重耐药（MDR），泛耐药（PDR）。有的耐药细菌会通过耐药质粒把耐药基因传播给非耐药细菌，导致耐药扩散，被称为交叉耐药。这是导致“超级细菌”的主要原因。背景如:肠道杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对氨苄西林；链球菌对庆大霉素等。氨基糖苷类药物借助氧依赖的转运机制进入细胞内，厌氧菌天然耐药。第四页，共五十五页，2022年，8月28日

细菌为什么会对抗菌药物产生耐药性

细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭活酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗菌药物细菌不断受到选择压力抗菌药物与细菌不断在新基础上相互作用细菌自我保护自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗菌药物产生耐药性

细菌不断发生基因突变发展耐药性细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌第五页，共五十五页，2022年，8月28日常见“超级耐药菌”MRSA---------耐甲氧西林金黄色葡萄球菌VRSA---------耐万古霉素葡萄球菌VRE---------耐万古霉素肠球菌MDR-PA---------多重耐药铜绿假单胞菌PDR-AB---------泛耐药不动杆菌……背景第六页，共五十五页，2022年，8月28日背景耐药菌的危害：细菌获得耐药性并不改变其致病能力，一般也不会产生新的感染类型。1.治疗困难2.治疗效率降低3.病死率增加4.医疗费用大幅上升第七页，共五十五页，2022年，8月28日细菌耐药性是感染性疾病治疗面临的最大难题。必须采取综合措施：

1.加强药政管理

2.对细菌耐药的监测

3.加强对医护人员和病人的宣传教育

4.严格执行消毒隔离制度

5.研制对耐药菌有效的抗菌药物6.···合理使用抗菌药物是当务之急！背景第八页，共五十五页，2022年，8月28日合理使用抗菌药物

1.加强对抗菌药物相关知识的掌握1.1抗菌药物定义1.2时间与浓度依赖抗菌药物的区分1.3常见抗菌药物的联用2.经验用药2.1根据本地甚至本病区的细菌流行和耐药状况选药2.2序贯/降阶梯/轮换使用抗菌药物策略2.3限制高耐药药物的使用第九页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药物的定义抗生素(antibiotics)：

原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterialagents):

指具有杀灭或抑制细菌活性，主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类等)。第十页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药物的选择感染部位？感染病原体？抗生素敏感性？单用？联合用药？病人年龄？宿主防御因素以往不良反应？遗传/代谢因素？肝/肾功能？妊娠？给药途径？局部因素？药代动力学因素住院/门诊治疗？第十一页，共五十五页，2022年，8月28日时间与浓度依赖抗菌药物的区分特点与分类代表药物建议投药方法时间依赖性（杀菌作用与血药浓度关系不大，无PAE或很短）β-内酰胺类第1、2、3代头孢菌素类和氨曲南缩短投药间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间浓度依赖性（杀菌作用与血药峰浓度有关系，有较好PAE）氨基糖苷类、喹诺酮类提高血药浓度，延长投药间隔时间介于二者之间（杀菌作用非浓度依赖，有一定PAE）碳青霉烯类，第4代头孢菌素，大环内酯类，林可霉素，万古霉素介于二者之间第十二页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药临床合用的指征：1、尚不清楚特殊病原的严重感染治疗。2、治疗混合细菌感染。3、提高治疗特殊感染时的抗菌疗效。4、阻止微生物突变所产生的耐药：例如某种微生物对第一种药物产生耐药性的频率是10-7，对第二种药物是10-6,该微生物同时对两种药物产生耐药的理论频率应该是10-13。抗菌药物治疗的合并应用第十三页，共五十五页，2022年，8月28日抗生素的联用第十四页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药物的联用β-内酰胺类+氨基糖苷类联合

前者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，并且延长氨基搪苷类的PAE，后者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素，两者联合分别作用于不同靶位，能更好的应对耐药菌和产生协同作用。所以氨基糖昔类抗生素在临床上被称为“β一内酰胺类抗生素的同盟军”。可用于败血症、院内获得性肺炎，骨、关节感染，膀胧炎和肾盂肾炎、细菌性脑膜炎、支气管扩张合并感染等6类严重感染的病原治疗;还可用于肠球菌感染和肠杆菌科细菌感染。

--------------氨基糖苷类抗生素进展与临床应用-抗感染合理用药专家圆桌会议纪要第十五页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药物的联用2.氨基糖苷类+喹诺酮类的联合

喹诺酮类是作用于细菌拓扑异构酶而破坏DNA合成的杀菌性抗菌药，氨基糖苷是抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗菌药，两者联合，分别作用于不同靶位，能更好地应对耐药菌和产生相加或协同作用。如院内获得性肺炎，骨、关节感染、膀胱炎和肾盂肾炎等的病原治疗。

--------------氨基糖苷类抗生素进展与临床应用-抗感染合理用药专家圆桌会议纪要第十六页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药物的联用3.大环内酯类+二代头孢或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂

治疗社区获得性肺炎（老年人或有基础疾病患者）4.具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类抗生素+大环内酯类+氨基糖苷类类（必要时）

治疗有铜绿假单胞菌感染危险因素的社区获得性肺炎

--------------社区获得性肺炎诊断和治疗指南第十七页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药物的联用5.喹诺酮类+甲硝唑

胰腺感染的致病菌主要为革兰氏阴性菌和厌氧菌等，肠道常驻菌抗生素的应用应遵循:抗菌谱为革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、有效通过血胰屏障等三大原则。推荐甲硝唑联合喹诺酮类药物为一线用药。

-----------中国急性胰腺炎诊治指南第十八页，共五十五页，2022年，8月28日抗菌药物的联用不适宜的联用1.一代头孢+三代头孢2.二代头孢+阿莫西林第十九页，共五十五页，2022年，8月28日经验用药1.根据本地甚至本病区的细菌流行和耐药状况选药1.1院感通讯图片1.2细菌耐药性预警分析图片第二十页，共五十五页，2022年，8月28日经验用药

2.序贯/降阶梯/轮换使用抗菌药物策略

2.1.抗菌药物序贯疗法：病情得到适当控制后，同一种抗菌药物不同剂型间的转换，即由静脉给药变为口服，其药效不变。第二十一页，共五十五页，2022年，8月28日经验用药2.序贯/降阶梯/轮换使用抗菌药物策略

2.2降阶梯疗法：

开始即使用广谱抗菌药物以覆盖所有可能的致病菌。随后（48-72小时）根据微生物学检查结果调整抗菌药物的使用，使之更有针对性。使用降阶梯治疗策略，强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗。第二十二页，共五十五页，2022年，8月28日经验用药2.序贯/降阶梯/轮换使用抗菌药物策略

2.3抗菌药物轮换策略：在先期管理的条件下，在一个单位或一个区域有预见、有计划地在一段时间内停止使用某种抗菌药物，并用具有相似疗效的药物替代，以期较长时间保留或恢复原有抗菌药物的敏感性，减少耐药性产生的策略。Raymond等在外科ICU进行了2年的前瞻性队列研究，探讨有计划地轮换抗生素经验性治疗方案对院内感染发生率及细菌耐药性的影响。结果显示抗生素轮换是影响生存率的独立因素，可降低外科ICU中感染所致的病死率和细菌耐药率，是降低ICU患者感染病死率的有效方法。---------RaymondDP,PelletierSJ,CrabtreeTD,etal.Impactofarotatingempirieantibioticscheduleoninfectiousmortalityinanintensivecareunit.CritCareMed,2001,29:1101-1108.第二十三页，共五十五页，2022年，8月28日经验用药3.限制高耐药药物的使用

限制高耐药可能性药物的使用，改用低耐药可能性药物的替换用药，如铜绿假单胞菌感染：

用头孢吡肟取代头孢他啶用阿米卡星取代庆大霉素哌拉西林对铜绿假单胞有高度抗菌活性，单一治疗不增加耐药。第二十四页，共五十五页，2022年，8月28日常用药物诱酶能力大小对酶诱导力青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类β－内酰胺酶抑制剂替卡西林哌拉西林阿洛西林头孢唑啉头孢西丁头孢三嗪头孢他定头孢哌酮亚胺培南克拉维酸舒巴坦他唑巴坦具有高度诱导性轻中重第二十五页，共五十五页，2022年，8月28日病原学检测及药敏重视细菌培养与药敏试验，根据药敏选择抗菌药物青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落第二十六页，共五十五页，2022年，8月28日病原学检测及药敏CLSI(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)：美国临床实验室标准化协会美国CLSI的抗微生物药物敏感性试验操作方法和判断标准，制定该项标准需要投入大量的人力、物力、财力，大多数国家都没有能力建立自己的标准。CLSI标准每年更新。自1998年，卫生部将CLSI定为我国部颁标准。第二十七页，共五十五页，2022年，8月28日病原学检测及药敏

药敏试验结果解释变更（2014）以前-敏感-中介-耐药-不敏感现在（2014）-敏感-剂量依赖敏感-中介-耐药-不敏感第二十八页，共五十五页，2022年，8月28日“敏感”即表示测试菌可被测定药物常规剂量给药后在体内达到的血药浓度所抑制；“耐药”即表示测试菌不能被在体内感染部位可能达到的抗菌药物浓度所抑制，临床治疗无效；“中介”者提示该细菌对常规用药体液或组织中的药物浓度的反应率低于敏感株，使用高于正常给药量有疗效；“剂量依赖敏感”表示分离菌株的敏感性依赖于感染患者的给药方案。病原学检测及药敏第二十九页，共五十五页，2022年，8月28日剂量依赖敏感（Susceptible-DoseDependent,SDD）针对检测结果为SDD的菌株，需要使用更高的给药剂量或更频繁的给药次数方案，以增加药物暴露的剂量和时间，可以达到与敏感菌株相同的临床效果。临床医师针对SDD结果进行抗菌药物治疗时应当考虑使用已批准的最大剂量方案和保护器官功能。SDD能更精确地报告药物敏感性，使临床医师能最大限度利用现有抗菌药物。病原学检测及药敏这也可以解释青霉素药敏为耐药，但临床使用有效！第三十页，共五十五页，2022年，8月28日病原学检测及药敏若一份药敏报告显示“头孢吡肟SDD”1.原治疗方案“头孢吡肟1.0gq12h静脉滴注”；2.查阅说明书；3.调整方案至“头孢吡肟2.0gq8h静脉滴注”；4.注意药品不良反应的发生，保护器官功能。第三十一页，共五十五页，2022年，8月28日可预测抗菌治疗的效果，“敏感”治疗可能有效；“耐药”肯定失败；指导医生选择使用抗生素，AST的结果为“耐药”，即应更换药物；提供所选择药物的依据；协助医院对抗菌药物遴选；监测耐药性，分析耐药菌变迁，掌握耐药菌感染病流行病学，控制和预防耐药菌感染发生和流行。病原学检测及药敏1234抗菌药物敏感性试验的意义第三十二页，共五十五页，2022年，8月28日病原学检测及药敏如果没有细菌耐药性检测治疗过度：用药不当，过度使用高档抗生素治疗错误：用药错误，危重患者丧失抢救时机增加不必要的副作用增加不必要的费用增加细菌的耐药性降低医疗服务的质量第三十三页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗1.依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物；2.临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非β-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考；3.轻度感染可单一用药，严重感染需要联合用药；4.建议遵照指南用药；5.去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。耐药菌治疗基本原则第三十四页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗产超广谱β-内酰胺酶细菌产超广谱β-内酰胺酶（ELBLs）

是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制，会引起细菌对氧亚胺基头孢菌素和单环β-内酰胺类抗菌药物耐药，可发生克隆传播，也可通过质粒或转座子将产酶基因水平传播给敏感的非产酶细菌，引起更多细菌产生ELBLs，导致院内感染暴发流行。第三十五页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗ELBLs大肠埃希菌实验室监测：ELBLs阳性预报：单环β内酰胺类、头孢菌素一代、二代、三代无效第三十六页，共五十五页，2022年，8月28日产ELBLS细菌1.轻至中度感染首选含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂次选氨基糖苷类+头霉素类治疗效果不佳的选用碳青霉烯类2.严重或院内感染：碳青霉烯类或联合治疗肠杆菌科1.含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂2.氨基糖苷类+头霉素类3.碳青霉烯类铜绿假单胞菌1.首选碳青霉烯类2.次选氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸3.对泛耐药不动杆菌感染，可用多粘菌素不动杆菌属常见耐药菌的药物治疗——产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识第三十七页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）

定义：对甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林耐药的金黄色葡萄球菌菌株。第三十八页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗耐甲氧西林药金黄色葡萄球菌实验室检测：苯唑西林耐药或甲氧西林耐药预报：可预报所有头孢菌素类抗菌药物敏感或耐药性（除头孢洛林）第三十九页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗MRSA耐药机制

1.药物作用靶位改变。（主要耐药机制）2.药物灭活酶的产生。3.细胞壁通透性改变。（糖肽类低水平耐药）4.天然外排泵系统高表达，将细菌体内药物主动排出，降低抗菌药物在菌体内浓度。（多重耐药）1.β内酰胺酶2.MSL灭活酶3.氨基糖苷类灭活酶第四十页，共五十五页，2022年，8月28日耐甲氧西林金黄色葡萄球菌机制：抑制细胞壁合成，不能穿透血脑屏障，对肠球菌耐药。用量：谷浓度15-20ug/ml，即15-20mg/kg/次静脉注射、8-12小时一次，单次剂量不超过2g。重症感染25-30mg/kg万古霉素机制：抑制细胞壁合成，不能穿透血脑屏障，对肠球菌敏感。用量：静脉注射，一日一次。替考拉宁机制：抑制细菌蛋白质合成，可穿透血脑屏障，对肠球菌活性强。用量：静脉/口服两种剂型可替换使用（口服吸收率100%）利奈唑胺常见耐药菌的药物治疗——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识对几乎所有的β-内酰胺类抗生素耐药青霉素类头孢类头霉素类氧头孢类单β-内酰胺环类碳青霉烯类第四十一页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗鲍曼不动杆菌（Ab）Ab是一种条件致病菌，能在医院环境下广泛分布、长期存活，对湿热紫外线及化学消毒剂有较强抵抗力，常规消毒只能抑制生长，不能杀灭。感染患者：老年、危重疾病、抵抗力弱患者分布科室：ICU、呼吸科等。第四十二页，共五十五页，2022年，8月28日鲍曼不动杆菌Ab的实验室检测

希望增加对多粘菌素的药敏结果，便于对Ab耐药性进行判断，合理选择药物。常见耐药菌的药物治疗第四十三页，共五十五页，2022年，8月28日常见耐药菌的药物治疗鲍曼不动杆菌的耐药机制：(1)产生抗菌药物灭活酶：①β内酰胺酶：最主要的是D组的OXA-23酶，部分菌株还携带超广谱B一内酰胺酶(ESBLs)、头孢菌素酶(AmpC)和B类的金属B一内酰胺酶；②氨基糖苷类修饰酶：由于各种修饰酶的底物不同，可导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药；(2)药物作用靶位改变：喹诺酮类抗菌药物耐药，氨基糖苷类抗生素耐药(3)药物到达作用靶位量的减少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的过度表达。第四十四页，共五十五页，2022年，8月28日鲍曼不动杆菌根据药敏选用头孢哌酮／舒巴坦、氨苄西彬舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。多重耐药（MDRAB）常采用联合方案.如：①舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂+米诺环素/多黏菌素E/氨基糖苷类抗生素/碳青霉烯类抗生素.②以多黏菌素E+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)/碳青霉烯类抗素……泛耐药(XDRAB)常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。如：多黏菌素+β内酰胺类抗生素/替加环素通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。全耐药(PDRAB)常见耐药菌的药物治疗——鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识鲍曼不动杆菌易对多黏菌素异质性耐药，但异质性耐药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性。第四十五页，共五十五页，2022年，8月28日患者：

男性77岁

既往史：脊柱肿瘤病史四年余，十个月前因反复尿路感染行膀胱造瘘术查体：患者高烧不退，病情加重，全身多处褥疮，创面渗液增多，可闻及恶臭味，有畏寒发热，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无呼吸困难，睡眠较差，食纳差，大小便基本正常。T:40℃,P:104次/分,R:20次/分,BP:90/50mmHg，白细胞计数：12000诊断：“全身多处褥疮伴感染”医师观点：考虑尿路感染或厌氧菌感染可能性大，骶尾部分泌物培养。经验性给予头孢西丁治疗。实例交流第四十六页，共五十五页，2022年，8月28日患者夜间体温上升38.6℃，予血常规、血培养、尿培养、大便找霉菌检查暂予物理降温，至23时体温降至38℃，继予温水擦浴，继观。患者尿培养多重耐药肺炎克雷伯血培养显示：多重耐药人葡萄球菌人亚种患者大便找到霉菌。广谱抗生素使用时间较长，产生霉菌感染，患者肝肾功能无明显异常，加用氟康唑抗真菌治疗。实例交流第四十七页，共五十五页，2022年，8月28日疑难危重病例讨论讨论结果：1.万古霉素0.5gq8h2.亚胺培南/西司他汀1.0gq8h3.氟康唑0.2gqd4.密切监测患者肾功能实例交