第三章药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学主讲：赵福爽药物代谢动力学药物的跨膜转运

药物的体内过程

药物的速率过程药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）研究药物的体内过程及药物在体内浓度随时间变化的动态规律。

药物

机体药物代谢动力学药物效应动力学一、药物的跨膜转运药物的体内过程：指药物由进入体内到药物从体内消除的过程，包括吸收、分布、代谢、排泄四个部分。药物的吸收、分布、排泄需要通过体内的生物膜，这个过程称为药物的跨膜转运。一、药物的跨膜转运吸收被动转运转运

分布方式药排泄

主动转运物转化

代谢被动转运简单扩散滤过易化扩散一、药物的跨膜转运被动转运是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散渗透，直到两侧药物浓度达到平衡简单扩散是被动转运的主要形式，也是最重要的一种转运方式。特点:是在转运过程中不消耗能量；

不需载体，无饱和性；滤过药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道，由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过（filtration）易化扩散易化扩散又称载体转运。指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶而扩散。特点：①不耗能；②载体具有高度特异性；

③饱和现象；易化扩散一、药物的跨膜转运影响药物被动转运的因素药物脂溶性高低；药物分子量大小；极性大小；药物的解离度。一、药物的跨膜转运主动转运即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点:1.在转运过程中消耗能量；

2.需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。3.有饱和现象4.如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象（activetransport）二、药物的体内过程影响药物吸收的因素药物的理化性质及剂型；给药途径；吸收环境吸收药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。（absorption）给药途径1.口服给药（小肠是口服给药的主要吸收部位）口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除。2.舌下给药3.直肠给药（直肠给药是指通过肛门将药物送入肠管，通过直肠粘膜的迅速吸收进入大循环，发挥药效以治疗全身或局部疾病的给药方法。其主要方法有三：①保留灌肠法，②直肠点滴法，③栓剂塞入法。）4.注射给药（静脉iv、肌内注射im、皮下SC）5.吸入给药（支气管哮喘）6.皮肤黏膜给药二、药物的体内过程分布机体有关部位和组织器官的过程（distribution）药物吸收后从血循环到达二、药物的体内过程影响药物分布的因素1

药物与血浆蛋白的结合2

药物与组织的亲和力3

体液的PH值4组织器官血流量5体内屏障药物与血浆蛋白的结合人体甲状腺细胞内碘的浓度比血液高20～25倍，但仍然不断吸收碘脑的重量占体重的2%-3%，但其所需要的血流量则占心输出量的15%-20%在一定单位时间内流经双侧肾脏的血量称肾血流量。肾血流量占安静状态下心输出量的25%二、药物的体内过程（体内屏障）血脑屏障，胎盘屏障，血眼屏障血脑屏障脑组织内的毛细血管外表面被星形胶质细胞包绕，其内皮细胞紧密相连之间无间隙，由此构成血浆与脑脊液之间的特殊屏障。分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障。大脑动脉大脑静脉脑脊液二、药物的体内过程有些药物通过胎盘代谢减低活性，但有些药物则增加活性。试验证明，天然或人工合成的肾上腺皮质激素，如皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎儿体内。因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般生物膜（毛细血管）无显著差别。注意：几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环。故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。胎盘屏障血眼屏障循环血液与眼内组织间的屏障。药物很难从血液中进入房水、晶状体、玻璃体

眼部疾病需全身给药结合局部滴眼和眼周边注射二、药物的体内过程大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，如肠肾肺血浆代谢药物在体内发生的化学结构的变化称为代谢，又称生物转化（biotransformation）。（matabolism）代谢的结果灭活：有活性无活性活化：无活性有活性有活性仍然有活性有毒无毒无毒有毒代谢方式氧化，还原，水解，结合二、药物的体内过程药酶药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。（biotransformation）二、药物的体内过程

是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450非微粒体酶系（血液、线粒体）微粒体酶肝药酶的特点特异性不高活性和含量是不稳定且个体差异大药物可影响其活性。药酶诱导剂凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物。它可加速药物自身和其它药物的代谢。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药酶抑制剂凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。如：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼。二、药物的体内过程药物在体内经吸收、分布、代谢后，经排泄器官和分泌器官自体内彻底消除的过程称排泄。排泄挥发性药物及气体可从呼吸道排出，多数药物主要由肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。（excretion）二、药物的体内过程

肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。肾排泄影响药物排泄因素：尿量尿液pH值

尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。二、药物的体内过程许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，某些药物在肠道内又被重吸收，形成肝肠循环(enteral-hepatocirculation)。胆汁排泄二、药物的体内过程

有些药物可自简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。

故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应。乳汁排泄二、药物的体内过程其他

全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。

近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。三、药物的速率过程药时曲线一般可分为三期：潜伏期、持续期和残留期。三、体内药量变化的时间过程潜伏期指用药后到开始出现作用的时间。它主要反映药物的吸收、分布过程。在处理急症时尤须考虑药物的起效时间。持续期指药物维持有效浓度的时间，这与药物的吸收及消除速度有关。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间(peaktime,Tpeak)，在应用须密切观察和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。三、体内药量变化的时间过程残留期

指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考(用量、给药时间及两次给药间隔等)。

一、一级消除动力学（恒比消除）(first-ordereliminationkinetics)1.定义：体内药物在单位时间内按恒定的比例消除。恒比消除是指单位时间内消除的药物量与血中药物浓度呈正比血中药物浓度高，单位时间内消除的药物量多。二、零级消除动力学

zero-ordereliminationkinetics1.定义:药物在体内以恒定的数量消除。即单位时间内消除的药物量不变。用量过大，药物在体内的消除能力达到饱和所致。药-时曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)

AUC是一个可用实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药物的相对量。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。它是评价药物吸收程度的一个重要指标，可用于评价制剂的质量。AUC的单位是μg﹒ml-1﹒h，它是计算生物利用度的基础数值。生物利用度是指药物吸收进入体循环的速度和程度。F介于0与1之间，F=0代表完全不吸收，F=1表示完全吸收。生物利用度又可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。（bioavailability，F）绝对生物利用度相对生物利用度生物利用度的意义：它是生物药剂学的一项重要参数，也是评价药剂质量、生物等效性的重要指标。绝对生物利用度主要用于某种非血管给药途径的吸收情况与静脉注射相比较，可用于评价同一药物不同途径给药的吸收程度。四、药代动力学参数及其意义血浆半衰期

是指药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间。公式为：t1/2=0.693/k

（k为消除速率常数）。血浆半衰期的临床意义：①可根据半衰期确定给药间隔时间。②它是反映药物在体内消除的参数。预测停药后药物基本消除的时间。一次给药后，药物需经4～5个t1/2从体内基本消除。清除率（clearance，CL）指单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，即每分钟有多少毫升血中药量被清除。单位是ml·