第02章 药物代谢动力学

机体对药物的作用

—药代学

Pharmacokinetics

武汉工程大学化药学院郭举第2章第二章药物代谢动力学

(pharmacokinetics)

Absorption–takenintothebodyDistribution–movedintotissuesMetabolized–changedsocanbeexcreted(biotransformation),butnotall.Excreted–removedfromthebodyRelationshiptoA.D.M.E.DISTRIBUTION第一节药物的体内过程跨膜转运吸收分布生物转化排泄第一节药物的跨膜转运

(transmembranetransport)简单扩散simplediffusion又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散（如Va，巴比妥类等脂溶性药物）特点：不消耗能量不需载体不受饱和限速与竞争性抑制的影响受药物分子大小、脂溶性、极性等因素的影响。当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运。被动转运

不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散顺浓度差转运不消耗能量易化扩散facilitateddiffusion兼有主动转运（如需载体，有饱和性、竞争抑制现象）和被动转运（如顺浓度梯度，不耗能）的特点。如葡萄糖进入红细胞，甲氨蝶呤进入白细胞，维生素B12从肠道吸收。被动转运需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量主动转运

activetransport又称上山转运，即逆浓度梯度转运（从低浓度向高浓度侧转运）。转运过程：药物分子和载体在膜一侧结合→形成复合物→转运到膜的对侧→复合物解离→释放出药物→载体再返回→重新结合药物。（Na-K离子泵）特点：需载体、耗能饱和性选择性竞争抑制现象需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运膜动运动1．胞饮：胞饮又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内。2．胞吐：胞吐又称胞裂外排或出胞。定义：药物自用药部位进入血液循环的过程意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关二、药物的吸收及给药途径Ⅰ.药物吸收的影响因素●药品的理化性质：

脂溶性，解离度，分子量。●吸收环境：胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等。●药物的剂型因素：

溶液剂，乳剂，混悬剂，散剂，胶囊剂，片剂等。给药途径口服、吸入、局部用药、舌下给药、注射给药（静脉、肌肉、皮下等）口服最常用优点：给药方便，大多数药物吸收良好缺点：1.很多因素可影响胃肠道对药物的吸收：如胃肠蠕动度、胃内容物、胃肠道pH、药物理化性质等2.有“首关消除”—“首过效应”(first-passeffect)(first-passelimination)首关消除

(firstpasselimination)定义：药物在胃肠道吸收后，通过门静脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，使进入体循环的有效药量明显减少影响：首关消除高有效药量少要达到治疗浓度，必须加大用药剂量代谢产物增多毒性可能增大避免方法：舌下给药、直肠给药FirstPassElimination–VeryImportant

注射给药与口服相比，其优点为：适用于在胃肠中易破坏或不易吸收的药物适用于首关消除明显的药物使药物的效应发生更快静脉注射：直接入血、作用发挥快，但也最危险适用于急症或抢救危重病人肌肉注射：吸收好，是最常采用的注射途径适用于不能口服的或急重症病人休克时不宜用，局部刺激性强的药物或强烈的血管收缩药禁用皮下注射：吸收较肌内注射慢，但吸收均匀，药效较持久仅适合水溶液剂，不适合刺激性药物或油制剂三.药物的分布及药物与血浆蛋白结合定义：药物通过血液循环向全身各部输送的过程。影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑(blood-brainbarrier)、胎盘(placentalbarrier)）药物与血浆蛋白结合

D

D+P

DP

[D][P]

[DP]

=KDKD结合后的特点该结合为可逆性的暂时失去药理活性，是药物在血液中的一种暂时储存形式影响药物在体内的分布和转运速度以及作用强度和消除速率延长药物作用时间两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物才有临床意义局部器官血流量与再分布肝、肾、脑，心：血流量多再分布：(redistribution）如iv硫贲妥钠先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）药物与组织细胞结合的亲和力药物对某些组织细胞成分具有特殊的亲和力碘甲状腺钙骨骼氯喹肝临床意义：药物选择性药物储存方式之一产生毒性反应体液pH与药物pKa

胞内pH=7,胞外pH=7.4弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多弱酸性药中毒时，碱化血液，药物从脑→血，再经肾排出弱碱性药中毒时，酸化血液，药物从脑→血，再经肾排出细胞膜屏障血脑屏障

(blood-brainbarrier，BBB)

分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB

新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加胎盘屏障

(placenta)

几乎所有药物都可通过胎盘屏障，孕妇用药需谨慎。Blood-BrainBarrier周细胞神经细胞星状细胞内皮30绒毛膜羊膜血眼屏障

(blood-eyebarrier)吸收入血的药物在房水、晶状体、玻璃体等组织中的浓度远低于血液作用于眼的药物多以局部应用为好四.药物的代谢（metabolism）定义：机体使药物发生化学结构的改变。作用：是体内药物消除的重要途径代谢后一般作用降低或消失，但也有作用和毒性增强的Biotransformation(Metabolism)代谢部位：最主要的是肝，其次是小肠，肾，肺等。代谢步骤：第I相：经氧化、还原、水解反应，使多数药物灭活。第II相：经结合反应，使药物极性增加，易被肾脏排泄。代谢的催化酶

肝药酶（非专一性酶）

（细胞色素P450单氧化酶系）是生物转化的主要酶选择性低、活性有限、个体差异大易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制剂）肝药酶的诱导肝药酶被诱导酶活性药物代谢速率药理作用和毒性反应或肝药酶的抑制抑制肝药酶的活性药物代谢减慢药理作用或毒性反应临床上常用的肝药酶代谢底物及其诱导剂和抑制剂（见P22表2-1）

代谢的意义：●由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活。●由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称活化。●变成有毒性的代谢产物。●某些水溶性高的药物,在体内也可不转化,以原形排泄。五.药物的消除(excretion)定义：药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程

途径：尿液、粪便、肺部气体呼出、汗液、乳汁

1.肾消除1)肾小球滤过——

受血浆蛋白结合率影响2)肾小管分泌——

受主动转运及竞争性抑制的影响。如丙磺舒抑制青霉素分泌3)肾小管重吸收——

受尿液的

pH值影响改变尿液pH对药物排泄影响弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收↓，排泄↑弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收↓，排泄↑2.胆汁排泄

某些药物经肝脏转化为极性较高的代谢产物后向胆管分泌。这些药物自胆汁排泄不仅百分比很大，且在胆道内的浓度也很高。从胆汁排出多的抗菌药物如利福平、四环素、红霉素有利于胆道系统感染的治疗。药物的肝肠循环：自胆汁排进十二指肠的药物有的直接从粪便排出，但多数结合型药物在肠道中经水解后再吸收入肝脏重新进入体循环，使药物的作用明显延长。药物可经乳汁排泄，这种排泄属被动扩散转运。由于乳汁偏酸，碱性药物如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。药物自乳汁分泌会影响婴儿。

其他乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等第二节药物的速率过程

一、药动学基本原理

1、药动学模型（房室模型compartmentmodel）定义:房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。把机体内所有接受或消除药物的速率相同（或相近）的部分划入同一房室，而不受解剖位置和生理功能的限制。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。单室模型

（singlecompartmentmodel)某些药物进入体内后，能够迅速均匀分布到全身各组织，器官和体液，然后被代谢或排泄消除该模型把整个机体看作药物转运动态平衡的一个隔室药物吸收后血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配46双室模型

（twocompartmentmodel)药物进入体内后，首先快速进入机体的某些部位，然后通过一段时间进一步分布到其它组织故将机体划分为药物分布速度不同的两个独立系统中央室——血流丰富，能瞬时分布的组织器官，如心，肝，脾，肺，肾等周边室——血液分布少，血流缓慢的组织器官，如骨骼，脂肪，肌肉等482、药物消除速率过程药物消除动力学公式dC/dt=-keCnn=0:零级动力学

n=1:一级动力学一级消除动力学

（first-ordereliminationkinetics）

-dc/dt=keC1(或-dA/dt=keA1)

积分得：Ct=Coe-ketInCt=InCo-ket或lgCt=lgCo-ket/2.303Y=a+bxt1/2=[InCo-In(Co/2)]/ke=0.693/ke一级动力学特点消除速度（单位时间消除药量）与当时药量（浓度）一次方成正比定比消除

C-t为指数衰减曲线，logC-t为直线t1/2恒定多数药治疗量以一级速率消除（简单扩散，消除能力有余）零级动力学

(zero-ordereliminationkinetics）-dc/dt=koCo=koCt=Co-kotY=a+bx特点：1.消除速度与药浓度无关

2.定量消除

3.C-t为直线

4.t1/2依赖剂量

任何药过大剂量均可呈零级消除（机体消除能力不足）二、药动学的基本参数

药-时曲线：血药浓度随时间而变化1、血药浓度-时间曲线下面积AUC，（areaunderthecurve）定义：指c-t曲线下面积，与剂量有关单位：浓度×时间，如：mg.h.L-1意义：表示药物吸收入血循环的重要指标，测定生物利用度

2.求参数，如CL和F

CL=F×D/AUC2、消除半衰期（halflife,t1/2

）血药浓度下降一半所需时间一级动力学：t1/2=0.693/ket1/2恒定不变，不受药物初始浓度和给药量的影响。零级动力学：t1/2与药物初始浓度成正比t1/2意义反映药物消除快慢，t1/2长，消除慢t1/2

与药物消除和重复用药关系为：一次用药后经5个t1/2体内药量基本消除。每隔1个t1/2用药一次，则经5个t1/2血药浓度达稳态水平3、表现分布容积Vd

（apparentVolumeofdistribution）给一定量（A）药物经分布平衡后按测得血浆药物浓度计算所需的体液总溶积（表观数值）。Vd=A/C0单位：容积或容积/公斤临床意义1．表明药物分布广窄程度Vd小，C0大，进入组织少，分布窄Vd大，C0小，进入组织多，分布广Vd=3L血浆容积，Vd=3～40L向组织分布Vd=40L分布全身，Vd>40L组织大量分布2．给药方案：剂量与Vd成正比，给药间隔时间与Vd成反比4、生物利用度（bioavailability）血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度生物利用度的程度:

绝对生物利用度F＝Ａ／Ｄ×100%

(吸收率)

AUC血