第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

药物分析湘潭大学化工学院

喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

第十二章本章基本要求一、掌握喹啉类与青蒿素类药物的结构、性质、鉴别和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉本类药物有关物质的特点。三、了解本类药物的体内分析方法。第一节喹啉类药物的分析抗疟药作用于疟原虫生活史的不同环节，从而抑制或杀灭疟原虫。分三类：（1）用于控制症状药：磷酸氯喹，硫酸奎宁，磷酸咯萘啶，青蒿素等。（2）用于控制复发和传染：磷酸伯氨喹（3）用于病因性预防：乙胺嘧啶，磺胺类等。喹啉类药物喹啉类（硫酸奎宁、二盐酸奎宁、硫酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹等）

一、基本结构与化学性质（一）典型药物的结构硫酸奎宁硫酸奎尼丁（quininesulfate）(quinidinesulfate)第一节

喹啉类药物pKb1=5.07pKb2=9.7pKb2=10pKb1=5.4磷酸哌喹第一节

喹啉类药物第一节

喹啉类药物磷酸氯喹磷酸咯萘啶第一节

喹啉类药物第一节

喹啉类药物磷酸伯氨喹

盐酸环丙沙星(ciprofloxacinhydrochloride)第一节

喹啉类药物氧氟沙星第一节

喹啉类药物（二）主要化学性质

1.碱性

奎宁环上的氮原子具有碱性（pKa8.8)，与强酸形成稳定的盐。奎宁和奎尼丁可与二元酸成盐。而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。奎宁pKb1为5.07，pKb2为9.7，饱和溶液的pH值为8.8。奎尼丁pKb1为5.4，pKb2为10。

一、基本结构与化学性质磷酸氯喹和磷酸伯氨喹为三元生物碱，磷酸咯萘啶为五元生物碱，磷酸哌喹为六元生物碱。2.旋光性

硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237o~-244o；

硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为+275o至+290o。二盐酸奎宁也为左旋体，比旋度为：-223o~-229o；而磷酸哌喹和磷酸咯萘啶无手性，无旋光性。

3.荧光特性硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星、喹诺酮则无荧光。4.紫外吸收光谱特征因分子中具有喹啉环，具有强的紫外吸收。一、基本结构与化学性质

（一）绿奎宁反应（Thalleioquin）6-含氧喹啉衍生物

绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下：Ch.P收载方法二、鉴别试验绿色O（二）光谱特征UVCh.P采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹。

磷酸氯喹λ=222，257，329and343nm处有最大吸收。磷酸咯萘啶λ=260and276nm处有最大吸收.

磷酸伯氨喹λ=265and282nm处有最大吸收.2.荧光光谱特征硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均显蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。3.IRCh.P中硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹均采用红外光谱的方法进行鉴别。二、鉴别试验（三）无机酸盐

利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁显硫酸盐的反应；二盐酸奎宁显氯化物的反应，磷酸氯喹，磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹显磷酸盐的反应，可用无机盐的鉴别方法进行鉴别。二、鉴别试验磷酸盐：+硝酸银，浅黄色沉淀（溶于氨水和稀硝酸）

+氯化铵镁，白色结晶沉淀

+钼酸铵和硝酸，黄色沉淀（溶于氨水）

（一）硫酸奎宁中有关物质的检查

1.酸度主要控制药物中酸性杂质。用pH计测定,pH为5.7～6.6。

2.氯仿-乙醇中不溶物主要控制药物中不溶性杂质或无机盐类.

3.其他金鸡纳碱主要控制硫酸奎宁中其他生物碱，因没有合适的对照品，因此采用HPLC或TLC中的高低浓度对比法进行检查。三、有关物质的检查（1）硫酸奎宁的含量测定：硫酸奎宁具有生物碱的性质，很难在水中直接用酸滴定，可以在冰醋酸或醋酐的溶液中，用高氯酸直接滴定，应式为：(BH+)2·SO42-+HClO4→(BH+)·ClO4-+(BH+)·HSO4-四、含量测定（2）硫酸奎宁测定：奎宁为二元碱，其中喹核碱的碱性较强，可与硫酸生成盐；而喹啉环的碱性极弱，不能与硫酸成盐，而保持游离状态。当用高氯酸直接滴定硫酸奎宁时，1mol的硫酸奎宁消耗3mol的高氯酸。其反应式如下：(C20H24N2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2·2H+)·2ClO4-

+(C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-

Ch.P和USP(24)都采用此法测定硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的含量。四、含量测定第二节青蒿素类药物的分析青蒿素，又名黄蒿素，是一种高效、速效，低毒的新型抗疟药物。（含过氧基团的新型倍半萜内酯）2011年9月，中国科学家屠呦呦教授荣获有诺贝尔预言奖之称拉斯克-狄贝基临床医学研究奖，以表彰她在青蒿素的发现及应用于疟疾治疗方面所做出的杰出贡献。青蒿素是从中药青篙（菊科植物黄花蒿的地上部分干燥物）中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟新药，是我国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。具有抗疟，抗孕，抗纤维化，抗血吸虫，抗弓形虫，并对肿瘤细胞毒性等作用。典型药物：青蒿素，双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯。一、基本结构与主要性质（一）典型药物的结构与主要性质青蒿素双氢青蒿素（青蒿醇）（一）典型药物的结构与主要性质青蒿琥酯（一）典型药物的结构与主要性质蒿甲醚（一）典型药物的结构与主要性质（二）主要化学性质氧化性基于分子中具有过氧桥的倍半萜内酯化合物。旋光性均具有旋光性，右旋体，青蒿素比旋度：+750~+780水解反应分子中有内酯结构，在碱性条件下水解。UV吸收特性具有弱的紫外吸收。二、鉴别试验（一）呈色反应1.过氧桥的氧化反应，将碘离子氧化成碘，显蓝紫色。2.羟肟酸铁反应含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺反应，生成羟肟酸，再与Fe3+显色。3.香草醛-硫酸反应香草醛硫酸溶液又叫硫酸香兰素显色剂。青蒿琥酯与香草醛硫酸溶液显红色。（二）吸收光谱特性1.红外吸收光谱2.紫外吸收光谱（三）色谱法大部分采用HPLC法鉴别，也可以TLC法鉴别。三、