第三章 一般杂质检查1

第三章

药物的杂质检查1基本要求

掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。重点：1．药物杂质来源，限量检查及计算2．氯化物、重金属、砷盐的检查方法难点：1.砷盐检查方法原理2．特殊杂质检查的方法和原理2第三章药物的杂质检查法第一节概述第二节一般杂质的检查方法第三节特殊杂质的检查方法第三章3第一节概述基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区别4第一节概述一、药物纯度的概念与要求第三章三、杂质的限量检查二、杂质的来源与种类5第三章一、药物的纯度要求第一节概述—药物的纯度要求

——指药物纯净的程度.是反映药品质量的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定.——综合评定药物的纯度.杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容.1.药物的纯度puritiesofdrugs6第三章第一节概述—药物的纯度要求2）药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量.

不同点：a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.

7第三章第一节概述—药物的纯度要求b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂GR、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯AR、化学纯CP和实验室试剂LR〕8第三章第一节概述—药物的纯度要求例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格

对可溶性钡盐不做检查.

检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.

检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等

化学试剂不能代替药品使用9第三章一、药物的纯度要求第一节概述—药物的纯度要求

是指药物中存在的①无治疗作用或②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对人体健康有害的微量物质.2.药物的杂质为保证药品质量,确保用药安全、有效,必须检查杂质,控制药物纯度.10第三章1）对人体有害的如：砷盐和重金属2）影响药物稳定性如：水分（青霉素钾盐）3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-一、药物的纯度要求第一节概述—杂质的种类与来源11第三章二、杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按来源可分为2类一般杂质

——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质

——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.12第三章二、杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按结构可分为2类无机杂质

——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质

——中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.13第三章二、杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按性质可分为3类信号杂质

——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.

如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质

——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.

如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.14第三章二、杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类a具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.b异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.无效或低效杂质15第三章二、杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类

c药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异.

如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.

其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫率小于20%.16第三章二、杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类

必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.17第三章第一节概述—杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类

——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度二、杂质来源药物中可能存在的杂质

——决定杂质检查的项目18第三章第一节概述—杂质的来源与种类二、杂质来源

药物生产过程引入

药物贮存期间引入19第三章二、杂质来源第一节概述—杂质的来源与种类(4)合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.1生产过程中引入(1)所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等.（3）从药用植物中提取分离过程中引入20第三章二、杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例：

阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得++乙酰化不完全水杨酸(杂质)21第三章制剂过程中可能产生新物质如：

制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂

进一步脱羧转化对氨基苯甲酸苯胺引起毒性反应第一节概述--杂质的来源与种类22第三章二、杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类

(1)保管不善或贮存时间过长(2)包装不当2贮藏过程中引入23第三章二、杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类24第三章二、杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用25第三章二、杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)26易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等二、杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类第三章27第三章第一节概述—杂质的限量检查1杂质限量

——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量.

三杂质限量检查百分表示(%)百万分表示(ppm)限量表示方

法28第三章第一节概述—杂质的限量检查2杂质检查的要求

三杂质限量检查由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，这一允许量被称为杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。《药典》中规定的杂质检查均为限量（或限度）检查（Limittest）。29第三章第一节概述—杂质的限量检查

三杂质限量检查

三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法3杂质检查方法(限量检查法)30操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.管2（对照管）管1（样品管）第一节概述—杂质的限量检查第三章

取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.标准对照法31

在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.第一节概述—杂质的限量检查第三章如：蒸馏水中氯化物的检查

5滴1mL0.2mg/50mL4µg/mL灵敏度法32

取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度,与规定限量比较,判断供试品中杂质限量.第一节概述—杂质的限量检查第三章比较法33

例：肾上腺素中肾上腺酮的检查

第一节概述—杂质的限量检查第三章比较法供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液样品

(0.05mol/L)A310nm规定：A310nm≯0.0534写成：4限量计算公式

三杂质的限量检查第一节概述—杂质的限量检查第三章35

若用ppm表示杂质限量则：注意:①单位是否统一

②供试品是否有稀释

③表示方法%或ppm第一节概述—杂质的限量检查第三章36例1.

对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液:标准NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少(%)？第一节概述—杂质的限量检查第三章37规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？例2.

葡萄糖中重金属的检查方法：第一节概述—杂质的限量检查第三章38例3.溴化钠中砷盐检查第一节概述—杂质的限量检查第三章S==x106=0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0ml(每1ml相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？39小结1，药物纯度：药物的纯净程度。2，杂质的来源与种类来源：生产和贮存种类：一般杂质和特殊杂质3，杂质的限量检查杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量;计算：识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂质来源、药用纯度与化学纯度的区别40思考题1,什么是一般杂质和特殊杂质。2,请解释信号杂质和有害杂质。3,请阐明杂质的限量和药物纯度的含义。4,试说明信号杂质的存在对药物有何影响。411.临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是（A）A.所含杂质的生理效应不同B.所含有效成分的量不同C.所含杂质的绝对量不同D.化学性质及化学反应速度不同E.所含有效成分的生理效应不同练习题与答案422．在药物生产过程中引入杂质的途径为(A,B,C,D)A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质433．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1μg的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为

A.0.20g√B.2.0gC.0.020gD.1.0gE.0.10g

已知：C＝1μg/ml＝1×10-6g/ml;V＝2ml;L＝0.0001%444．检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

A.0.2mlB.0.4mlC.2ml√D.1mlE.20ml45基本要求第二节一般杂质的检查掌握一般杂质检查项目的原理和方法重点：氯化物、重金属、砷盐、铁盐、干燥失重、水分第三章46一般杂质检查规则《药品检验操作标准》规定

1.遵循平行操作原则（1）仪器的配对性如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照品与供试品的同步操作2.正确的取样及供试品的称量范围≤1g不超过±2%，＞1g不超过±1%3.正确的比色、比浊方法4.检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份47一氯化物检查法第二节一般杂质的检查

1.原理

利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较,浊度不得更大.

Cl-+Ag+

H+

AgCl第三章482．操作方法(对照法)样品管对照管第二节一般杂质的检查第三章葡萄糖中氯化物检查1.0ml用水稀释至50ml6.0mL0.60g0.010%(浓度：10gCl－/ml)一氯化物检查法49一氯化物检查法第二节一般杂质的检查3.结果观察方法

暗处放置5min(避免AgCl分解)第三章黑色的背景上自上而下的观察50

4．注意事项及讨论一氯化物检查法①

平行试验②

加稀硝酸的目的③氯化物的最适检测浓度范围④稀释到40ml后加硝酸银试液的目的⑤

供试品溶液不澄清处理方法⑥

供试品溶液有色时的处理方法⑦

供试品溶液显碱性的处理方法⑧

干扰物的排除⑨

有机药物中氯化物的检查第二节一般杂质的检查第三章51

一氯化物检查法为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作——平行试验.第二节一般杂质的检查第三章①

平行试验52

②

加稀硝酸的目的一氯化物检查法

加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.50ml供试液含稀硝酸10ml为宜.过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低.第二节一般杂质的检查第三章53一氯化物检查法

③氯化物的最适检测浓度范围

50ml供试液中含0.05~0.08mg的Cl-,相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml)5.0~8.0ml时,所显浑浊梯度明显.

根据限量取用适宜的供试品量,使氯化物的浓度在适宜的范围内.第二节一般杂质的检查第三章54

④稀释到40ml后加硝酸银试液的目的一氯化物检查法

使产生的AgCl浑浊均匀.

硝酸银加得过早,由于氯化物浓度过大而产生AgCl沉淀而影响比浊.第二节一般杂质的检查第三章55

⑤

供试品溶液不澄清处理方法一氯化物检查法供试品溶解后溶液不澄清,应过滤,过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液(1→100)洗涤,除去滤纸中含有的氯化物.第二节一般杂质的检查第三章56

⑥

供试品溶液有色时的处理方法a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.

第二节一般杂质的检查第三章

57

向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查.一氯化物检查法例：高锰酸钾中氯化物的检查因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.第二节一般杂质的检查第三章b.外消色法58

⑦

供试品溶液显碱性的处理方法一氯化物检查法先中和为中性后再检查.——避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银.第二节一般杂质的检查第三章59

a.碘化物中氯化物的检查

第二节一般杂质的检查第三章Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2I-的氧化电位低(0.53)

⑧

干扰物的排除60b.碘中氯化物的检查反应原理:根据氨中溶解度不同

AgCl(溶解)＞AgBr(微溶)＞AgI(不溶)第二节一般杂质的检查第三章61Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2Br-的氧化电位低(1.08)

第二节一般杂质的检查c.

溴化物中氯化物的检查第三章62一氯化物检查法

⑨

有机药物中氯化物的检查第二节一般杂质的检查第三章

a溶于水的有机药物——直接检查.

c溶于稀乙醇或丙酮的有机药物

——用该溶剂溶解后依法检查.例：三氯叔丁醇CCl3—C(CH3)2—OH

b不溶于水的有机药物——63

d杂质中卤素原子连接于苯环上

——先进行有机破坏,使分解后再检查.第二节一般杂质的检查第三章氧瓶燃烧进行样品处理.64第二节一般杂质的检查二硫酸盐检查法

硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊比较.

第三章1.原理65第二节一般杂质的检查二硫酸盐检查法

第三章2.操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O

样品标准溶液浓度范围

0.1mg~0.5mgSO42-/50ml661.标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液1～5ml。2.反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。

(盐酸酸性条件防止BaCO3，BaPO4沉淀生成，pH约=1)3.试剂：氯化钡4.供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。5.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。二硫酸盐检查法第二节一般杂质的检查2.测定条件第三章67第二节一般杂质的检查三铁盐检查法

第一法硫氰酸盐法ChPUSP1.原理

铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子,与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较.

第三章68第二节一般杂质的检查三铁盐检查法

第三章2.操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸铵过硫酸铵50mgH2O50mlH2O

样品标准溶液69第二节一般杂质的检查三铁盐检查法

第三章2)最佳比色浓度a.仪器分析线性范围5~90gFe3+/50mlb.目视比色浓度范围10~50gFe3+/50ml3.讨论标准铁溶液——硫酸铁铵(含硫酸)

浓度10gFe3+/ml703）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行4）检查Fe2+和Fe3+

5）铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。

第二节一般杂质的检查第三章71第二节一般杂质的检查三铁盐检查法

第二法巯基醋酸法BP

第三章72枸橼酸的作用：使枸橼酸与铁离子形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀。巯基醋酸：还原剂本法灵敏度较高，但试剂较贵

第二节一般杂质的检查第三章73第二节一般杂质的检查四重金属检查法

重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.

重金属存在影响药物的稳定性及安全性.

铅易在体内积蓄中毒,以Pb为代表.

第三章1.重金属的概念74第二节一般杂质的检查四重金属检查法

第二法:炽灼后检查法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物.第一法:硫代乙酰胺法适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物,是最常用的方法.第三章75第二节一般杂质的检查四重金属检查法第三法:硫化钠法适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)第三章76第二节一般杂质的检查四重金属检查法

适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物.第三章第一法硫代乙酰胺法77第二节一般杂质的检查四重金属检查法

硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸盐缓冲液)条件下水解,产生H2S,与微量重金属离子(以Pb2+为代表)生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较,不得更深.第三章1原理

782操作方法甲管丙管乙管79第二节一般杂质的检查第三章结果观察8081第二节一般杂质的检查四重金属检查法

①

标准铅溶液浓度②

硫代乙酰胺试液③

溶液的pH④

供试品溶液有颜色时的处理⑤

干扰物的排除方法第三章3．讨论82第二节一般杂质的检查四重金属检查法

①

标准铅溶液浓度适宜目视比色的浓度范围

Pb2+标准溶液10g/ml

1~2ml第三章83第二节一般杂质的检查四重金属检查法

②

硫代乙酰胺试液

H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制.第三章改用硫代乙酰胺为显色剂（95版药典）硫代乙酰胺在实验条件下水解产生H2S,与重金属离子反应.84第二节一般杂质的检查四重金属检查法

pH在3.0~3.5时,呈色较完全.酸度增大,呈色变浅甚至不呈色.第三章

溶液的pH对于金属离子与硫化氢呈色影响较大.③

溶液的pH85第二节一般杂质的检查四重金属检查法

④

供试品溶液有颜色时的处理第三章a.外消色法

b.内消色法86第二节一般杂质的检查四重金属检查法

a.

外消色法

Ⅰ.稀焦糖溶液调节

Ⅱ.指示剂调节第三章87第二节一般杂质的检查

b.内消色法

——与氯化物检查时的处理方法类似

第三章88第二节一般杂质的检查四重金属检查法

⑤

干扰物的排除方法干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,产生混浊影响检查.a.供试品中微量高价Fe3+存在第三章如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.排除：加入抗坏血酸或盐酸羟胺使

Fe3+还原为Fe2+.89第二节一般杂质的检查

b.供试品为铁盐（大量的Fe3+）

Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取

Fe3++HCl→[HFeCl6]2-（黄色）水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法检查.

如：枸橼酸铁铵的重金属检查第三章四重金属检查法90第二节一般杂质的检查四重金属检查法

c.药物本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽剂消除干扰——加掩蔽剂KCN,使锑、锌形成稳定的配合物后,用第三法检查.第三章如：葡萄酸锑钠中重金属的检查91第二节一般杂质的检查四重金属检查法

1.原理

供试品先炽灼破坏后,使有机结合的重金属游离,再按第一法检查.第三章第二法灼烧后检查适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物.92第二节一般杂质的检查四重金属检查法

2.操作第三章

缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查蒸干氨试液注意：做空白试验

93第二节一般杂质的检查四重金属检查法

a.HNO3处理后,必须蒸干除尽NO.第三章3.讨论b.炽灼温度严格控制：500-600℃

c.含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃(玛瑙)蒸发皿.如：盐酸氟奋乃静中重金属检查94第二节一般杂质的检查四重金属检查法

1.原理

在碱性介质中,以Na2S为显色剂,使Pb2+与S2-作用生成PbS

的混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较,不得更深.第三章第三法硫化钠法95第二节一般杂质的检查四重金属检查法

适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查.

如：磺胺类与巴比妥类药物第三章96第二节一般杂质的检查四重金属检查法

2.方法取供试品适量,加NaOH试液5ml和水20ml使溶解后,置纳氏比色管中,加Na2S试液5滴,摇匀,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较.第三章97第二节一般杂质的检查四重金属检查法

3.讨论

Na2S

对玻璃有腐蚀性,久置产生絮状物,应临用新配.第三章98第二节一般杂质的检查

(二)白田道夫法

(一)古蔡氏法(三)Ag-DDC法

(四)奇列氏法(次磷酸法)第三章五砷盐检查法99100牛黄解毒片中含有雄黄，其主要成分为三硫化二砷，遇热易分解氧化，变成有剧毒的三氧化二砷，其毒害作用可影响到神经系统、消化系统、造血系统和泌尿系统等。因此牛黄解毒片的质量检查要做三氧化二砷的检查，怎么样做砷盐检查？101第二节一般杂质的检查

第三章五砷盐检查法(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑,与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较,判断砷盐的含量.102第二节一般杂质的检查反应式如下：第三章黄色棕色103第二节一般杂质的检查第三章2.装置

检砷瓶A导气管B

具孔塞CABC五砷盐检查法104第二节一般杂质的检查2操作④加锌粒2g,立即将装妥的导气管B密塞与A瓶,置25-40℃水浴中,反应45分钟,取出溴化汞试纸,比较砷斑.第三章①导气管B中装入醋酸铅棉球60-80mm;②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸③样品、对照品分别置于检砷瓶中,加盐酸5ml与水21ml,再加2.5%碘化钾试液5ml与0.3%酸性氯化亚锡试液5滴,在室温放置10分钟105样品标准砷溶液溴化汞试纸

标准砷溶液样品还原反应(25-40℃)AsH3↑

砷斑醋酸铅棉花

H2S↑

106第二节一般杂质的检查

3.讨论1)试剂的作用a.KI的作用——还原剂：As5+→As3+

五价砷生成AsH3的反应速度比三价砷速度慢,加入KI使五价砷还原为三价砷后再与活泼氢反应,以增大AsH3的生成速度.第三章五砷盐检查法107第二节一般杂质的检查第三章五砷盐检查法

①还原剂(表现在3方面)Ⅰ.将五价砷还原为三价砷(As5+→As3+)b.酸性SnCl2的作用108第三章第二节一般杂质的检查五砷盐检查法

进而促进AsH3不断生成稳定的络离子Ⅱ.将KI被氧化生成的I2再还原为I-109第二节一般杂质的检查第三章五砷盐检查法

H2阻碍酸与锌粒反应Zn超电压0.70Sn超电压0.50SnCl2Ⅲ.SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐

——起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生.110第二节一般杂质的检查第三章五砷盐检查法

c.PbAc2棉花的作用

——排除硫化物的干扰(1mgS2-)

111第二节一般杂质的检查第三章五砷盐检查法

d.HgBr2试纸的作用

HgBr2试纸与AsH3作用生成砷斑.

112第二节一般杂质的检查

2)

反应最佳条件a.Zn粒的大小及用量

大小：能通过1号筛（850~2000m）

用量：约2g.b.标准砷溶液2ml(1g/ml)

第三章五砷盐检查法113第二节一般杂质的检查a.供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐排除方法：加入浓硝酸处理第三章3)

干扰物的排除五砷盐检查法114第二节一般杂质的检查Fe3+能消耗还原剂(KI、SnCl2),并能氧化砷化氢.排除方法：先加酸性SnCl2试液使

Fe3+→Fe2+第三章五砷盐检查法b.供试品是铁盐(Fe3+)115第二节一般杂质的检查c.共价键结合的砷化物排除方法：进行有机破坏

——酸破坏法或碱破坏法第三章五砷盐检查法116第二节一般杂质的检查

碱破坏法

a加入氢氧化钙500-600C灼烧

例：酚磺酞

b加入无水碳酸钠碱融例：苯甲酸钠第三章五砷盐检查法酸破坏法加稀硫酸与溴化钾例：葡萄糖中砷盐检查117第二节一般杂质的检查

4)古蔡氏法特点优点：灵敏度高(1gAs)缺点：Sb干扰(100μg)第三章五砷盐检查法118第二节一般杂质的检查第三章五砷盐检查法(二)白田道夫法

对含锑药物中砷盐的检查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.119第二节一般杂质的检查第三章五砷盐检查法1.原理

2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+棕褐色

SnCl2在HCl中能将砷盐还原为棕褐色的胶态砷,与一定量的标准砷溶液按同法处理后进行比较,判断供试品中砷盐的限量.120第二节一般杂质的检查

2.白田道夫法的特点优点：不受Sb干扰缺点：灵敏度低

——20gAs2O3/10ml

加入少量HgCl2,灵敏度提高至2gAs2O3（1.5gAs）/10ml.第三章五砷盐检查法121第二节一般杂质的检查

(三)二乙基二硫代氨基甲酸银法

(Ag-DDC法)USP

silver

diethyldithiocarbamate第三章本法不仅用于砷盐的限量检查,而且可用作微量砷盐的含量测定.122第二节一般杂质的检查

第三章1.原理第一步：同古蔡氏法生成砷化氢第二步：砷化氢还原Ag-DDC溶液,产生红色的胶态银.

目视比色法仪器分析510nm处测吸收度。123AsH3+6Ag(DDC)→As(DDC)3+6Ag(红色)+3HDDC砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原Ag—DDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。USP（24）用吡啶，灵敏但试剂恶臭ChP

用三乙胺。灵敏度低本法适用于含Sb量小于500μg的供试品。124第二节一般杂质的检查

2.Ag-DDC法的特点

a灵敏度高0.5gAs/30mlb可仪器测定,还可定量

cSb干扰小（500μg

）第三章五砷盐检查法125第二节一般杂质的检查第三章五砷盐检查法(四)奇列氏法（次磷酸法）BP1.原理在盐酸酸性溶液中,次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷,与标准砷溶液同法处理后比较颜色.NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2AS↓棕色126第二节一般杂质的检查

2.特点不受S2-,SO32-,Sb干扰灵敏度较古蔡氏法低第三章五砷盐检查法127

第二节一般杂质的检查第三章六溶液颜色检查法

控制药物中有色杂质限量的方法。生产、贮藏中产生ChP采用三种方法检查。第一法目视比色法即与标准比色液比较的方法，全波长范围定性观察观察方法128

第二节一般杂质的检查第三章六溶液颜色检查法

标准比色液的配制黄绿、黄、橙黄、橙红、棕红129第二法分光光度法单一波长定量，吸收度不得超过规定值。第三法色差计法全波长范围定量本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法。测色仪器一般为光电积分型色差计科学客观三刺激值即是在给定的三色系统中与待测色达到色匹配所需的三个原刺激量。自然界的每种颜色都可以用红、绿、蓝三原色按适当比例混合而成。当目视法难判断色差时，应考虑本法。

第二节一般杂质的检查第三章130第二节一般杂质的检查第三章七易碳化物检查法检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。

方法：H2SO4炭化后与对照液比较。对照液：有三类（1）“溶液颜色检查”项下的标准比色液；（2）由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；（3）高锰酸钾液比色：同置白色背景前，平视观察比较。不得更深131第二节一般杂质的检查第三章八澄清度检查法检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。

1．检查方法对照法

132

第二节一般杂质的检查第三章八澄清度检查法2.浊度标准液的配制中国药典规定用浊度标准液作为澄清度检查的标准。反应原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。1.00％硫酸肼溶液与10％乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液（15→1000）浊度标准原液550nm处吸收度0.12-0.15浊度标准液（5个级号）0.5,1,2,3,4133第二节一般杂质的检查第三章八澄清度检查法3.判断药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。4.溶剂：水、酸、碱、有机溶剂(乙醇、甲醇、丙酮)有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”134检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的非挥发性无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。

第二节一般杂质的检查第三章九炽灼残渣检查法1351.原理样品炭化后+H2SO4湿润→700～800℃炽灼至恒重→炽灼残渣(residueonignition)（硫酸灰分）（sulphatedash）限量一般为0.1%～0.2%无机杂质的硫酸盐。

H2SO4湿润（低温加热至硫酸蒸汽除尽）炽灼残渣（USP）,硫酸灰分（BP）

第二节一般杂质的检查第三章九炽灼残渣检查法136第二节一般杂质的检查第三章九炽灼残渣检查法

2.操作方法137

第二节一般杂质的检查第三章九炽灼残渣检查法

注意事项（1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。（2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。（3）若残渣需留作重金属检查，则500～600℃炽灼至恒重。（重金属（铅）在高温下易挥发）检查结果偏低（4）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化。138第二节一般杂质的检查十干燥失重

指药品在规定的条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示.

干燥失重的内容物主要指水分,也包括其它挥发性物质.第三章139第二节一般杂质的检查十干燥失重

中国药典采用的测定法常压干燥法干燥剂干燥法减压干燥法

热分析法第三章140第二节一般杂质的检查

适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105℃。干燥失重：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。炽灼残渣：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼0.5h后进行。注意：供试品应平铺，厚度＜5mm，疏松物10mm结晶药物应该研细瓶盖半开，或者放置旁边取时，先盖瓶盖第三章十干燥失重常压干燥法141第二节一般杂质的检查

适用于受热易分解或挥发的供试品。干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5

。1，硅胶：吸水率居中，变色硅胶，加有氯化钴（CoCl2），无水氯化钴蓝色，吸水后含二分子结晶水呈淡红色。105℃干燥后可恢复使用。价廉、方便、无腐蚀性、可重复，最常用的干燥剂。2，浓硫酸：吸水率低，有腐蚀性。3，P2O5：吸水性好，不能反复使用。第三章十干燥失重干燥剂干燥法142第二节一般杂质的检查

适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。除另有规定外，压力应在2.67kPa（20mmHg）以下。第三章十干燥失重减压干燥法143药物中的水分包括结晶水和吸附水。中国、美国和英国药典收载了费休氏法和甲苯法。费休氏法（卡尔·费休法）（karl

fischer）:可以测定结晶水、吸附水和游离水。原理：I2+SO2+H2O→2HI+SO3十一水分测定法

第二节一般杂质的检查第三章根据消耗碘的量来测定水分的含量。144第二节一般杂质的检查

第三章1.有机溶剂残留量测定法是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，2000版药典包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。2005版有较大修订。2.检查方法中国药典采用气相色谱法检查残留有机溶剂色谱条件：固定相：直径为0.25-0.18mm的二乙烯苯－乙基乙烯苯型高分子多孔小球载气：氮气检测器：氢火焰离子化检测器检测（FID）柱温：80-170℃十二有机溶剂残留145色谱系统适用性试验：中国药典规定，在残留溶剂测定前应作色谱系统适用性试验。（1）用待测物的色谱峰计算的理论塔板数填充柱应大于1000，毛细管柱应大于5000；（2）用内标法测定时，内标物与待测物色谱峰的分离度应大于1.5；（3）用内标法测定时，每个标准溶液（限量待测溶剂与内标液）进样5次，待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差应不大于5％；若用外标法测定，待测物峰面积的相对标准偏差应不大于10％第二节一般杂质的检查第三章1463.测定法残留溶剂的测定有直接进样法（第一法）和顶空进样法（第二法）两种。第一法溶液直接进样法第二法顶空进样法适用于挥发性大的组分，可以避免污染柱子（非挥发性组分）从方法的精密度考虑，二氧六环、吡啶宜用第一法；苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可用第一法或第二法，环氧乙烷直接用第二法。

第二节一般杂质的检查第三章147色谱条件与系统适用性实验包括下列四项内容。

色谱柱的理论塔板数分离度,，要求R＞1.5%③重复性,进样5次，要求RSD＜2%④拖尾因子，其中d1为峰极大至峰前沿之间的距离，T应在0.95～1.05

第二节一般杂质的检查第三章148小结1、掌握药物中一般杂质检查的原理和方法：（1）氯化物检查法：原理及干扰色的消除（2）重金属检查法：（a）重金属：指实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质；（b）四种方法之原理及注意事项（3）砷盐检查法（a）古蔡氏法：包括原理及试剂作用（b）Ag-DDC法：原理4、熟悉特殊杂质的检查方法识记：杂质限量、干燥失重、炽灼残渣、易炭化物、指示性杂质、重金属。

第二节一般杂质的检查第三章149思考题1，药物重金属检查法中，重金属以什么代表？有那几种显色剂？检查的方法共有哪几种？（05年版的药典一共收载几法）2，简述中国药典对药物中氯化物检查法的原理，方法及限量设计公式？3，简述硫代乙酰胺法检查重金属的原理和方法

第二节一般杂质的检查第三章150第三节特殊杂质检查第三章特殊杂质

是指在该药物生产和储藏过程中,根据其生产方法、工艺条件及药物本身结构性质可能引入的特有杂质.

阿司匹林——水杨酸盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸151特殊杂质的检查法二、化学性质的差异一、物理性质的差异第三节特殊杂质检查第三章三、光学性质的差异四、色谱性质的差异152

臭味及挥发性差异颜色差异溶解行为差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异对光吸收性质的差异一物理性质差异第三节特殊杂质检查第三章153第三节特殊杂质检查

2.杂质无挥发性利用药物在室温或加热挥发后,遗留残渣于一定温度加热至恒重,其重量不得超过规定.例：乙醇中不挥发物的检查.一物理性质差异第三章(一)嗅味及挥发性差异

1.杂质有特殊气味：乙醇中的杂醇油（异臭）154第三节特殊杂质检查

药物自身无色生产中引入有色的有关物质或分解产物.一物理性质差异第三章例：磺胺嘧啶原料药颜色检查

——磺胺苯环上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.(二)颜色差异155第三节特殊杂质检查

根据药物与杂质溶解度的差异例：葡萄糖中糊精的检查

一物理性质差异第三章(三)溶解行为的差异156第三节特殊杂质检查

1.药物有旋光度而杂质没有.例:黄体酮在乙醇中比旋度+186---+198一物理性质差异第三章(四)旋光性质的差异2.杂质有旋光度而药物没有.例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品水溶液50mg/mL不得过-0.4°157

1酸碱性的差异例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查

甲基橙不得显红色

2氧化还原性的差异例：氯化物中碘化物检查供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝

Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2.I-的氧化电位低(0.53)能被氧化为I2

第三节特殊杂质检查第三章二化学性质差异158

3杂质与一定试剂反应产生沉淀

间苯二酚中邻苯二酚检查.4杂质与一定试剂反应产生颜色

阿司匹林中游离水杨酸的测定5杂质与一定试剂反应产生气体

盐酸乙基吗啡中胺盐检查.第三节特殊杂质检查第三章二化学性质差异159第三节特殊杂质检查二化学性质差异例1．阿司匹林中游离水杨酸的检查①杂质来源a.生产过程中反应不完全b.贮存过程中阿司匹林水解第三章160紫堇色（有酚羟基）②

检查原理阿司匹林+Fe3+×（无酚羟基）水杨酸+Fe3+第三节特殊杂质检查第三章161例2．对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查

①

杂质来源生产中引入(反应不完全)贮存中样品脱羧第三节特殊杂质检查第三章162第三节特殊杂质检查第三章②检查原理与方法