广医继续教育讲座用药

广医继续教育讲座用药第一页，共六十七页，2022年，8月28日内容提要概述：★定义★诊断★分型药物治疗：

★口服降糖药★胰岛素★中药治疗方案的选择第二页，共六十七页，2022年，8月28日定义一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病群同时伴脂肪、蛋白质、水、盐代谢紊乱是一种常见的、伴随终身的、可控制疾病第三页，共六十七页，2022年，8月28日病因与发病机制遗传、环境、自身免疫因素胰岛素分泌缺陷或(和)生物作用缺陷影响胰岛素分泌因素游离脂肪酸（脂毒性）、糖毒性第四页，共六十七页，2022年，8月28日1)胰岛素（分泌）缺陷T2DM两大发病机制2)胰岛素（效应）抵抗胰腺周围组织第五页，共六十七页，2022年，8月28日诊断WHO(1999)标准症状+FPG≥7.0mmol/L或任意时间血糖≥11.1mmol/L无症状,FPG≥7.0mmol/L或任意时间血糖≥11.1mmol/L(需两次以上)OGTT试验中,2hPG≥11.1mmol/L(需两次以上)注意:1.上述均指静脉血浆葡萄糖

2.尿糖在糖尿病诊断中的意义第六页，共六十七页，2022年，8月28日按1999年世界卫生组织的标准：T1DM：经典T1DM、LADA、特发T1DM起病较急、胰岛素绝对不足，必须依赖补充胰岛素治疗

T2DM起病缓慢，胰岛素抵抗为主，口服降糖药效果明显其它特殊类型糖尿病GDM：不包括糖尿病合并妊娠分型

第七页，共六十七页，2022年，8月28日诊断内容确定DM所处阶段：IGT、IFG、DM尽可能分型：T1DM、T2DM、特殊、GDM评价胰岛β细胞功能已经存在的各种并发症：微血管、大血管第八页，共六十七页，2022年，8月28日

其他疾病

27.3消化系统疾病8.3呼吸系统疾病4.47.4心血管疾病39.8恶性肿瘤糖尿病12.7T2DM死因及死亡率

(VeronaDiabetesStudy;DeMarcoetal,DiabetesCare22:756,1999)N=7148,10-年

随访时间(1986-1995)第九页，共六十七页，2022年，8月28日UKPDS结果提示---DM是可控制的疾病

在T2DM被诊断后的十年期间内,强化的血糖控制可以使A1c水平维持在较低的范围内,此值平均低于常规治疗组0.9%,并可以使如下危险性降低:

12% 任何糖尿病相关的临床结果 p=0.02925% 微血管并发症的结果 p=0.009916% 心肌梗塞 p=0.05224% 白内障摘除术 p=0.04621% 在第十二年时的视网膜病变 p=0.01533% 在第十二年时的白蛋白尿 p=0.000054UKPDSStudyGroup:Lancet,1998第十页，共六十七页，2022年，8月28日

治疗：

六驾马车教育和心理治疗运动药物、胰岛素饮食监测治疗伴发病第十一页，共六十七页，2022年，8月28日药物治疗第十二页，共六十七页，2022年，8月28日★时机：◎饮食和运动治疗的基础上血糖控制仍不理想★地位：◎治疗T2DM的主要手段之一，但不是唯一方法

◎既不能代替饮食与运动疗法，也不能代替胰岛素的使用第十三页，共六十七页，2022年，8月28日控制24小时血糖在合理范围降低空腹血糖降低餐后血糖降低HbA1c：UKPDS：HbA1c6％，冠心病危险性上升11％改善高糖毒性作用改善脂代谢、蛋白质及水电解质代谢改善血粘度（微循环）最终目的:延缓、减少、杜绝微血管及大血管并发症治疗目的第十四页，共六十七页，2022年，8月28日治疗目标理想良好差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4～6.14.4～8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0A1c(%)<6.56.5～7.5>7.5血压(mmHg)<130/80130/80～140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1～0.9<0.9TG(mmol/L)<1.51.5～2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6～3.3≥3.3第十五页，共六十七页，2022年，8月28日口服抗糖尿病药(OAD)降糖药：胰岛素促分泌剂SU(OHA)NN抗高血糖药(AHA)

增加胰岛素敏感性：双胍类胰岛素增敏剂：噻唑脘二酮类葡萄糖苷酶抑制剂分类胰岛素及其类似物第十六页，共六十七页，2022年，8月28日各类OAD的作用部位↑NN↑SU胰腺胰岛素分泌受损↓葡萄糖苷

酶抑制剂

肠道高血糖↓糖异生肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂第十七页，共六十七页，2022年，8月28日磺脲类占OAD的大多数，主要品种有：长效：优降糖、瑞易宁、格列美脲、达美康缓释片中效：达美康、糖适平短效：D860、美吡达

第十八页，共六十七页，2022年，8月28日胰岛素分泌模式

8006am时间8am12N6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康对照(n=14)

T2DM患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

岛

素

分

泌

速

率(pmol/min)第十九页，共六十七页，2022年，8月28日作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素

◎

与B细胞膜上的SU受体特异性结合K+通道关闭膜电位改变Ca++通道开启细胞内Ca++升高胰岛素分泌胰外作用

◎改善肝脏胰岛素抵抗

◎改善肌肉组织胰岛素抵抗SUs第二十页，共六十七页，2022年，8月28日SU胰岛素促分泌剂生物半衰期(h)剂量范围(mg/d)服药次数(/d)作用时间清除途径(h)D860氯磺丙脲4～836500～3000100～5002～316～1260格列本脲*格列吡嗪☆格列齐特☆格列喹酮格列美脲10～163～61252.5～202.5～3080～24030～1801～81～21～21～21～2116～24粪尿各半12～2490%经尿12～2470%经尿12～2495%经粪24*

代谢产物有降糖作用；☆代谢产物抑制血小板聚集、降血脂第二十一页，共六十七页，2022年，8月28日长效降糖药瑞易宁的降糖特点胃肠道治疗系统的控释技术第二十二页，共六十七页，2022年，8月28日第三代SUs的特点☆特殊的结合部位：与β细胞磺脲类受体的65kDa亚单位结合☆生理模式的促分泌机制：血糖依赖的降血糖作用☆胰外降糖作用：诱导GLUT4去磷酸化→胞膜上GLUT4表达↑→外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取↑☆增加外周组织对胰岛素的敏感性：非胰岛素受体通路☆服用更方便：早餐前服，Qd第二十三页，共六十七页，2022年，8月28日副作用低血糖主要副作用不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，持续时间长，易致永久性神经损害。注：格列苯脲，格列齐特，格列美脲心血管不良反应？？有争论

UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应---格列苯脲其他：皮疹、多形性红斑、水肿、肝肾功能不全慎用药物治疗:SU第二十四页，共六十七页，2022年，8月28日作用机制类似SUs促进胰岛素第一时相的分泌作用快，持续时间短，低血糖发生少经肾排泄8%，92%经粪便单独或与双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂联合非SU促胰岛素分泌剂（NN）（甲基甲胺苯甲酸衍生物）NN第二十五页，共六十七页，2022年，8月28日☆与ATP-K＋通道结合位点☆不抑制Ins和Ins原的合成，不加速β细胞功能耗竭☆不促进GH和胰升糖素分泌☆吸收、代谢迅速，到达快进快出和模拟生理性

Ins分泌目的，从而有效降低餐后血糖☆灵活的用药方式，进餐服药不进餐不服药同：通过阻断ATP-K＋通道增加Ins分泌异：与SUs作用的异同点NN第二十六页，共六十七页，2022年，8月28日生物半衰期(h)剂量范围(mg/d)服药次数(/d)作用时间(h)瑞格列奈那格列奈11～16120～360进餐服药不进餐不服药4～61.3NN第二十七页，共六十七页，2022年，8月28日种类苯乙双胍二甲双胍作用机理减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换双胍类双胍类第二十八页，共六十七页，2022年，8月28日生物半衰期(h)剂量范围(mg/d)服药次数(/d)作用时间(h)苯乙双胍二甲双胍2～41.5～1.825～75500～20002～336～105～6吸收与排泄：

*

摄取6小时内，从小肠吸收

*达峰时间：1～2小时

*从肾脏中清除第二十九页，共六十七页，2022年，8月28日

胃肠道反应:恶心、呕吐、腹胀、腹泻

-多发生在服药早期

-轻度、短暂、自限

-与食物同服可减轻

维生素B12吸收减少

-长期治疗产生,无显著临床意义

乳酸酸中毒

-发生率极低,仅0.03‰/年

-多发生在老年人,多有肾功能损害不良反应双胍类第三十页，共六十七页，2022年，8月28日不宜使用二甲双胍的DM患者严重心脏病严重慢性呼吸系统疾病肾脏病变肝脏病变酗酒者有胃肠道疾病患者双胍类第三十一页，共六十七页，2022年，8月28日作用机理抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不兴奋Ins分泌

葡萄糖苷酶抑制剂第三十二页，共六十七页，2022年，8月28日葡萄糖苷酶抑制剂双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第三十三页，共六十七页，2022年，8月28日生物半衰期(h)剂量范围(mg/d)服药次数(/d)达峰时间(h)阿卡波糖伏格波列糖2.7～9.6100～3000.2～0.9331～1.5糖苷酶抑制剂第三十四页，共六十七页，2022年，8月28日单独使用拉平餐后血糖高峰，继而降低空腹血糖水平不易致低血糖适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻到中等程度增高的患者（疗效与饮食习惯有关）STOP-NIDDM结果：可显著减低IGT向DM的转化率（↓36.4%)糖苷酶抑制剂第三十五页，共六十七页，2022年，8月28日与其他OAD联用引起的低血糖一般方法不易解决副作用：腹胀、腹泻、排气多等胃肠道反应

(结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致）服用方法（以阿卡波糖为例）为了减少不良反应，宜从小剂量开始逐渐增加起始剂量为50mgtid，一至二周后逐渐调整至100mgtid，最大剂量不要超过200mgtid糖苷酶抑制剂第三十六页，共六十七页，2022年，8月28日胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)环格列酮(ciglitazone)匹格列酮

(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)罗格列酮

(rosiglitazone)★

一种真正意义上针对2型糖尿病病因的药物第三十七页，共六十七页，2022年，8月28日作用机理1高选择性激活PPARγ(过氧化物酶增殖体激活化受体γ)2促进外周组织对胰岛素介导的葡萄糖利用3降低瘦素和肿瘤坏死因子α，减少胰岛素抵抗4减少肝中糖异生作用注：PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、-γ、-δ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子药物治疗:TDZ第三十八页，共六十七页，2022年，8月28日激活PPARγ增强胰岛素作用及使血糖正常的过程骨骼肌脂肪细胞PPARγTZD与Ins前脂肪细胞肝脏PPARγ减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用葡萄糖清除↑逆转TNF-α诱导的IR增加Ins敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化第三十九页，共六十七页，2022年，8月28日代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮半衰期：罗格列酮3-4h。剂量：4-8mg/d；曲格列酮：15-30mg/d药物治疗:TDZ第四十页，共六十七页，2022年，8月28日♥降糖同时可不同程度地改善血脂、血压*♥不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖♥可单独及与各类OAD联用

（与双胍类或胰岛素联合可进一步改善血糖）♥无胰岛素存在时，不具备降糖作用**作用特点药物治疗:TDZ第四十一页，共六十七页，2022年，8月28日副作用

*

肝损害

（最早出现的曲格列酮因出现严重的肝损害而退出市场）

*

体重增加

*

水肿（发生率4～5%）

*

贫血（轻）及和红细胞减少

*

TG升高（罗）

*

其他：头痛、乏力、腹泻、低血糖（与SU合用）药物治疗:TDZ第四十二页，共六十七页，2022年，8月28日胰岛素1921年由Benting和Best成功地从狗的胰腺提取动物胰岛素常用有猪、牛等杂质较多，具致敏性及抗原性人胰岛素：基因重组DNA技术生产与人内源性胰岛素完全一样第四十三页，共六十七页，2022年，8月28日Ins使用适应症T1DM维持生命控制血糖第四十四页，共六十七页，2022年，8月28日Ins使用适应症T2DM有以下情况口服药控制不佳肝、肾功能不全妊娠期、哺乳期妇女消瘦糖尿病慢性并发症，尤其是微血管病变糖尿病急性并发症合并严重感染，创伤，AMI、ACVD，大手术等应激状态同时使用糖皮质激素严重胃肠道疾患第四十五页，共六十七页，2022年，8月28日制剂类型超短效：胰岛素类似物(IA)短效：普通胰岛素(RI)、锌结晶胰岛素中效：中性鱼精蛋白锌胰岛素长效：鱼精蛋白锌胰岛素、甘精胰岛素(来得时)预混：短效+中效，以一定比例混和第四十六页，共六十七页，2022年，8月28日

诺和灵胰岛素药物治疗第四十七页，共六十七页，2022年，8月28日优泌林·优伴值得信赖药物治疗优泌林胰岛素第四十八页，共六十七页，2022年，8月28日剂型与作用特点制剂起效时间(h)峰值时间(h)有效时间(h)持续时间(h)注射途径注射时间商品名称超短效0.25～0.50.5～1.53～44～6iH餐前10’/按需Lispro诺和锐短效0.5～12～33～66～8iV/iH餐前30’/按需RI/诺和灵-R/优泌林-R中效2～46～1010～1614～18iH餐前1hrNPH/万苏林/诺和灵-N/优泌林-N长效4～610～1618～2020～24iH同上PZI/来得时预混0.5～1双峰10～1614～18iH餐前30’诺和灵-30R/50R/优泌林-70/30药物治疗第四十九页，共六十七页，2022年，8月28日使用方法(一)

T1DM替代治疗需要量:0.5～1.0u/kg/d常用方案注射时间早餐前午餐前晚餐前睡前方案1

RI/IA+NPHRI/IARI/IANPH方案2

RI/IA+NPH

RI/IA+NPH

方案3

RI/IA+PZIRI/IARI/IA第五十页，共六十七页，2022年，8月28日使用方法(二)

T2DM补充治疗在病程进展，OHA效果逐渐下降时使用方案白天口服药+睡前NPH

白天口服药+早餐前及晚餐前NPH或预混替代治疗方案同T1DM第五十一页，共六十七页，2022年，8月28日Ins副作用低血糖反应：最常见水肿：水钠潴留视力模糊：晶状体屈光改变过敏反应*

：皮疹、过敏性休克等脂肪营养不良*

：注射部位皮下脂肪萎缩或增生*

自从人胰岛素应用以来该副作用大大减少第五十二页，共六十七页，2022年，8月28日联用原则药物治疗

磺脲类格列奈类

双胍类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂

短效胰岛素中、长效胰岛素一般不联用第五十三页，共六十七页，2022年，8月28日

合理选择药物是获良好疗效的关键如何选择治疗方案？第五十四页，共六十七页，2022年，8月28日CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗可控制FPG<6.7mmol/L,A1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>7.8mmol/L,A1C>8%开始OHA联合治疗

或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制

开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗治疗策略(一)T2DM患者第五十五页，共六十七页，2022年，8月28日肥胖T2DM的治疗程序肥胖的诊断标准

肥胖是IR的主要原因，约90％的中心型肥胖者存在IR亚洲正常：BMI18.5～

23kg/m2

超重：BMI23～25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰围>90cm(M)

>80cm(F)其他地区*正常：BMI18.5～

25kg/m2

超重：BMI25～

30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰围>102cm(M)

>88cm(F)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998治疗策略(二)第五十六页，共六十七页，2022年，8月28日肥胖和超重T2DM的治疗程序饮食运动体重控制加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、NN加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗策略(二)第五十七页，共六十七页，2022年，8月28日非肥胖T2DM的治疗程序饮食运动体重控制加磺脲类、双胍类、α－糖苷酶抑制剂或NN(磺脲类/NN)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用格列酮类)加用或改用胰岛素失败失败失败对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗策略(二)第五十八页，共六十七页，2022年，8月28日胰腺Starling’s曲线和T2DM合理治疗方法MatthaeiS,etal.EndocrRev.21:585,2000病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素4.46.78.911.1空腹血糖(mmol/L)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)治疗策略(三)第五十九页，共六十七页，2022年，8月28日

用药过程中需要注意的问题第六十页，共六十七页，2022年，8月28日一、原发SUs失效定义：当饮食和