糖皮质激素的应用1

糖皮质激素在危重领域的应用李健权贵州省人民医院重症医学科2013.1.23肾上腺皮质激素的结构活性化学构造：属于甾醇类，环戊烷多氢菲的衍生物，有21个碳

原子，C3上有酮基、C4与C5间为双键，C17上为还

原性酮醇基侧链生物节律：由下丘脑-垂体轴通过ACTH控制，皮质醇分泌20mg/d,清晨血浆浓度高生物活性必须基团：C3酮基、C4与C5间双键，C11上羟基

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH1134517Corticosteroids皮质酮OH3CHOH3CC=OCH2OH11····H

:HC=OO11OH3CH3CCH2OH····H

:H

可的松（11-去氧-17-羟基皮质酮）

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····OH17

氢化可的松

（17-羟基皮质酮）11-去氧皮质酮

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····H17

醛固酮半缩醛式，将C11上氧包围在内酯环中不起糖皮质激素作用

:HOH3CCHC=OCH2OH11····H17OOH肾上腺皮质激素的分类氮皮质激素

由肾上腺皮质网状带细胞合成分泌，

包括雄激素（去氢异雄酮）、雌激素（黄体酮、雌二醇）

糖皮质激素

由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌，在C11上有氧原子

对糖代谢作用强，对钠钾作用弱

包括皮质酮、可的松、氢化可的松盐皮质激素

由肾上腺皮质球状带细胞合成分泌，在C11上无氧原子

对水、钠的潴流及排钾作用强

包括11-去氧皮质酮、17-羟基-11-去氧皮质酮

糖皮质激素的结构、活性相关性化学构造与活性关系：

在C6上甲基化（甲强龙）增加抗炎活性、增进肺部渗透

在C9上氟化（曲安西龙、地塞米松）加强抗炎活性

在C11上的一个氧原子是抗炎活性必需基团，与盐皮激活性无关

在C17上羟基化对抗炎活性非常重要，与盐皮激活性无关

在C21上羟基化对抗炎活性非常重要，对盐皮激活性必要糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床应用史1935年E.Kendall得到小牛GCs结晶1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成了

可的松（Cortisone）1948年GCs开始用于临床（Addison’s病，MayoClinic）1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多糖皮质激素的生理效应糖代谢

增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖

（其机制为:促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为ＣＯ2的氧化过程;减少机体组织对葡萄糖的利用）蛋白质代谢促进淋巴组织和皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成

久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等脂肪代谢

促进脂肪分解,抑制其合成

久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部

糖皮质激素的生理效应水和电解质代谢有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙,长期应用可致骨质脱钙糖皮质激素的药理效应作用机制

自然扩散复合物GC几乎机体所有细胞膜细胞液中的受体

细胞核热激蛋白（Hsp90）偶联形成一个或几个DNA高亲和点位

结合

特异性类固醇敏感性DNA基因序列激活（GRE＋）或

抑制（GRE-）

向mRNA转录特异性应答蛋白（6～12h）GCRHsp90GRE-GRE+细胞核细胞膜类固醇产生细胞因子细胞因子受体5-脂氧化酶激肽-缓激肽脂皮质蛋白产生：磷酯酶A2前列腺素白三烯血小板激活因子炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性、中性粒细胞）数量和活性组织中的炎症（微血管渗漏）糖皮质激素的药理效应

抗炎和免疫抑制作用

降低毛细血管通透性、抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞）向炎症部位移动、抑制吞噬细胞功能、使淋巴细胞数量减少和溶解、稳定溶酶体膜、阻止补体参与炎症反应、阻止炎性介质的产生抗毒素作用

提高机体对有害刺激的应激力、减轻细菌内毒素的损害、减少内源性致热源的释放抗休克作用

解除小动脉痉挛、增加血管受体的敏感性、增强心肌收缩力

对代谢的影响增加肝糖原和升高血糖(保护脑）、促进蛋白质分解、改变脂肪的分布（向心性肥胖）、增加水钠潴流和钾钙磷的排泄

其它

增加血红蛋白含量和红细胞血小板浓度、提高纤维蛋白原浓度（缩短凝血时间）、减少结缔组织纤维化、提高CNS兴奋性、促进胃酸和胃蛋白酶分泌

皮质类固醇抗炎作用相当剂量盐皮激效应药理T1/2

血浆T1/2

hmin氢化可的松1202＋8～1290可的松0.8252＋8～1230强的松3.551＋12～3660强的松龙451＋12～36200甲强龙54012～36180曲安西龙54024～48300地塞米松300.75036～54100～300倍他米松250.80036～54100～300氯地米松400.500

全身性应用的比较表糖皮质激素的应用指征

替代治疗

用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后

严重感染或炎症中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等（需有效抗菌治疗）

严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等（慎用）

防止某些炎症后遗症结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、烧伤后疤痕挛缩等非特异性眼炎（虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等）早期应用消炎止痛防疤痕粘连糖皮质激素的应用指征

自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、肾病综合征过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克（肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗无效时）血液病急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜局部应用对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等对天疱疮及剥脱性皮炎等仍需全身用药

糖皮质激素的应用指征

抗休克治疗

感染中毒性休克（抗菌药＋早、短时间突击量）过敏性休克（首选药肾上腺素，合用皮质激素）心源性休克（须结合病因治疗）低血容量性休克（必要时用）

ARDS

急性肺损伤重症哮喘急性脑水肿急性肾功能衰竭急性心肌炎症至高度AVB

异体器官移植手术后抗排异反应

糖皮质激素的用药规则

小剂量替代疗法----慢性肾上腺皮质皮质功能减退症

20～30mg/d氢化可的松维持每日生理需要量

一般剂量长程疗法----自身免疫性、血液性疾病等10～20mg/d强的松晨/d或2/d逐渐减量

大剂量突击疗法-----危重症<10天短期治疗可突然停药>10天开始按1mg/kg/d减，后每2～3d快速减少剂量

以甲强龙为例(2～3/d)<120mg/d---小剂量<240mg/d---中剂量>320mg/d---大剂量

冲击治疗：地塞米松首剂5mg/kg,以后2～3mg/kg/6h,疗程4～7d

甲强龙15～30mg/kg

GCs在人体内的作用生理作用副作用药理作用GCs副作用的受累器官

肾上腺—萎缩

代谢—糖尿病，Cushing’sS.脂代谢异常

心血管系统—高血压、血栓形成、血管炎

消化系统—消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎

中枢神经系统—行为、认知、情绪改变

免疫系统—广泛抑制，潜在病毒激活

骨骼肌肉系统—骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞

肾脏—排钾、保钠

皮肤—痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟

眼—青光眼，白内障GCs副作用严重程度的分类轻度器官受损危及生命皮肤骨质疏松、坏死免疫抑制导致感染Cushing’s综合征高血压消化道出血精神症状糖尿病青光眼GCs主要副作用的发生机理（1）

——骨骼改变抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死GCs主要副作用的发生机理（2）

——心血管系统钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺反应增加高血压GCs主要副作用的发生机理（3）

——糖尿病促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高GCs主要副作用的发生机理（4）

——免疫抑制

淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解

广泛抑制细胞因子和抗体合成

嗜酸细胞凋亡GCs主要副作用的发生机理（5）

——消化道出血GCs抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重;GCs促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血GCs引起的副作用与服用剂量的关系

PinarCe等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲强龙，5例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死。

(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)GCs引起的副作用与服用剂量的关系据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例，占70.5%.其中：

281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有高血压。

58例每日服用Prednisolone<7.5mg/日、持续6个月以上者,41例（70.7%）

发生高血压；而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持续6个月以上者50例（84.7%）