科素亚与高尿酸-11-18号最终版

高尿酸血症及

科素亚的有益作用北京医院心内科刘德平1.高尿酸血症与心血管疾病2.科素亚的降尿酸作用3.科素亚的其它作用高尿酸血症及

科素亚的有益作用是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍引起的代谢性疾病主要与尿酸排泄减少和（或）尿酸生成增多有关老年人随年龄增长，肌酐清除率降低，尿酸排泄障碍常见高尿酸血症

尿酸的来源尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80%外源性:由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄尿酸的代谢外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠道排泄200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。仅有6-12%经小球滤过的的尿酸随尿液排出体外尿酸生成过多主要与磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PRPPT）、次黄嘌呤-鸟嘌呤核糖转移酶等嘌呤代谢相关的酶缺陷有关与此相关的痛风不足10%正常血尿酸浓度男性150~350µmol/L(2.5~6mg/dl)女性100~300µmol/L(1.7~5mg/dl)高尿酸血症男性>420µmol/L(7mg/dl)女性>360µmol/L(6mg/dl)HUA诊断标准高尿酸血症

好发于心血管疾病*尤其是利尿剂治疗40%~50%接受降压治疗的高血压患者*高尿酸血症的发病率75%高血压性肾功能不全患者高尿酸血症的发病率老年人高尿酸血症肾功能减退糖尿病高血压动脉粥样硬化代谢综合征心力衰竭高龄药物因素：利尿剂、阿司匹林、磺脲类降糖药等饮食因素：高嘌呤饮食酗酒遗传因素、肥胖老年人：常合并高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征和心力衰竭等肾动脉硬化肾内微循环血量不足肾小球滤过率下降及肾小管尿酸分泌功能降低导致尿酸排泄障碍，引起高尿酸血症

高尿酸血症高尿酸血症分型诊断尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成过多型<0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%）男性为50-59岁后，女性于绝经后高发5%-12%的高尿酸血症患者出现痛风高尿酸血症流行病学HUA流行病学1.4%14.2%17.7%Men1980199719991.3%7.1%10.8%Women19801997199920年期间我国HUA的患病率增加近10倍高尿酸血症的危害刺激血管壁沉积于关节痛风性关节炎关节变形沉积于肾脏痛风性肾病尿毒症导致动脉粥样硬化加重冠心病/高血压血尿酸升高损伤β细胞诱发/加重糖尿病加重代谢综合征血尿酸对心血管的危害WorksiteStµdy血尿酸每升高1mg/dl对心血管的危害至少相当于胆固醇升高20mg或收缩压升高10mmHgMichaelH,etal.Hypertension1999;34:144-150.MRFIT研究,老年男性12866例,随访16年荷兰Rotterdam队列研究,年龄>55岁,4395例,随访8.4年美国worksite研究,7978例,轻中度高血压患者随访6.6年

血尿酸是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素ArthritisRheµm2006;54:2688-2696.Hypertension2000;36:1072-1078.Stroke2006;37:1503-1507.Hypertension1999;34:144-150.高尿酸与心血管事件高尿酸是高血压的独立危险因素(国外研究资料)c无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识59.5尿酸平均增加

(µmol/L)25%高血压发病危险Olivetti研究(N=547)中位随访12年血尿酸↑---与高血压发病危险↑独立相关Framingham(n=3229，中位随访4年)ARJC研究

(n=9104，中位随访9年)无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识67.1µmol/L（1.14mg/dl）尿酸平均增加

(µmol/L)1.4倍高血压发病危险中国(N=1480)中位随访4年高尿酸是高血压的独立危险因素(国外研究资料)c尿酸是全因死亡和冠心病死亡

的独立危险因素美国第一次全国健康与营养调查(NHANESI，1971-1975)随访研究(1976-1992)交叉对照分析(5926例，年龄25-74岁)

：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素血尿酸每升高1mg/dl危险性：男性增加48%女性增加126%美国第一次全国健康与营养调查NHANESIII：

血尿酸>6mg/dl是冠心病的独立危险因素

血尿酸>7mg/dl是脑卒中的独立危险因素AmJEpidemiol,1995,141:637-644;CardiolToday,1999,2:15心力衰竭死亡

的危险因素1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0累积生存率0122436486072时间(月)100%3个危险因素；n=13,16个月后全部死亡61830425466782个危险因素n=36,27例死亡1个危险因素n=57,29例死亡没有危险因素n=44,7例死亡94%60%28%低射血分数(LVEF)(<25%)低氧耗峰值(MVO2)(<14ml/kg/min)高尿酸(>565µmol/l)IntJCardiol,2007,115:156-158尿酸性肾病尿酸在肾组织沉积，形成尿酸结石，导致肾损害，称为尿酸性肾病，可发展为尿毒症急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识HUA与肾功能衰竭JEpidemiol,2000,10:404-409HUA与肾脏事件无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识GFR下降3ml/min/1.73ml/年美国心血管健康研究年龄≥65岁血尿酸每升高1mg/dl，肾脏病风险增加71%，肾功能恶化风险增加14%随访5.4年校正年龄、性别、基线肌酐、代谢综合征、利尿剂应用无症状高尿酸血症无症状高尿酸血症诊断男性和绝经后女性血尿酸浓度＞7mg/dl（416.7μmol/L）绝经前女性血尿酸浓度＞6mg/dl（357.1μmol/L）无痛风发作史无症状高尿酸血症合并

心血管危险因素治疗流程无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识无症状高尿酸血症无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病无痛风发作无心血管危险因素或心血管疾病血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值>8mg/dl血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值>9mg/dl生活指导3-6月无效药物治疗生活指导联合药物治疗生活指导3-6月无效药物治疗生活指导联合药物治疗生活指导包括生活方式改变和危险因素控制。心血管危险因素和心血管疾病包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常。1.高尿酸血症与心血管疾病2.科素亚的降尿酸作用3.科素亚的其它作用高尿酸血症及

科素亚的有益作用只有科素亚®具有

降低尿酸的作用自基线的变化,µmol//L0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P<0.01氯沙坦缬沙坦RaynerBL,etal..AJH2006;19:208–213.59例高血压患者，入选时血尿酸水平≥7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦80-160mg治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治疗1个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响Hamada1T,

etal.AmJHypertens

2008;xx:xxx–xxx.自基线的变化,mg//dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8氯沙坦坎地沙坦科素亚®可降低中国

高血压患者尿酸水平DangA,etal.EffectsoflosartanandirbesartanonserumuricacidinhypertensivepatientswithhyperuricaemiainChinesepopulationJHumHyper2006;20:45-50周8氯沙坦

厄贝沙坦7006005004003002000基线4n=351,伴高尿酸血症的中国高血压患者血清尿酸(μmol/L)P<0.001P<0.001科素亚®通过

抑制URAT1降低尿酸BurnieM,etal.KidneyInternational.1996,49:1787-1790.Hamada1T,etal.AmJHypertens

2008;xx:xxx–xxx.尿酸盐urate重吸收XX氯沙坦尿酸盐URAT1=尿酸盐转运子1x=乳酸,a-酮戊二酸,琥珀酸,β-羟丁酸,乙酰乙酸,烟酸盐等URAT1科素亚促进尿酸排泄SicaDA.,Curr

Opin

Nephrol

Hypertens2002;11:475-482GS1S2S3滤过

100100重吸收9999重吸收4010排泄(%)1030分泌4939基线氯沙坦HøieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.尿酸降低约占

科素亚®治疗效益的29%LIFE研究显示，尿酸是卒中的独立预测因素。科素亚独特的降尿酸特性可以推测LIFE研究中在主要复合终点方面的效益可能不应归于ARB类药物的类效应。------摘自Sverre

Kjeldsen,etal.Sverre

Kjeldsenetal.VascularHealthandriskmanagement2007;3(3)299-305

氯沙坦对尿酸尿和高尿酸血症的作用已显示氯沙坦在健康人体中能增加尿酸排泄(Nakashimaetal,1991)–在服药后最初4小时就可见尿酸尿反应，并持续至服药后7天尿酸尿反应不依赖于钠的摄入(Burnieretal,1993)注射

E-3174不影响尿酸的排泄(Sweetetal,1994)在用其他AIIA时没有见到尿酸尿(Burnieretal,1995,1996)↓收缩压↓舒张压↓尿酸同等降压效果科素亚更卓著科素亚®降低尿酸优势独具↓脑卒中↓心血管事件↓糖尿病发生科素亚更卓著降低血压尿酸↑中间终点心脑血管事件降低血压超越于降压以外的益处1.高尿酸血症与心血管疾病2.科素亚的降尿酸作用3.科素亚的其它作用高尿酸血症及

科素亚的有益作用科素亚®降低

糖尿病的发生率LindholmkLH,etal.JHypertens.2002;20:1879–1886.氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危险性下降25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到达终点比率氯沙坦能改善2型糖尿病

患者的胰岛素敏感性H.Parketal.Clinica

Chimica

Acta2006,374:129–134

A组：HOMA-R≤2.4

B组：HOMA-R>2.5BeforeAfter

BeforeAfterHOMA-R1.42±0.611.37±0.633.36±0.783.20±0.83**收缩压(mmHg)155±13143±12**156±12143±11**舒张压(mmHg)94±486±3**95±488±3**TNF-α(ng/l)2.6±0.62.6±0.43.1±0.72.9±0.5**EC-SOD(ng/ml)76.5±7.476.6±5.172.2±6.475.7±4.9**EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶HOMA-R=胰岛素抵抗指数**P<0.01氯沙坦增加胰岛素敏感性vs

阿替洛尔

LIFE亚组研究：高血压伴LVH患者治疗3年后变化氯沙坦组阿替洛尔组P值最小前臂血管阻力+4.3%+27%P<0.05胰岛素敏感性（M/IG）+24%-14%P<0.01氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性Michael,etal.JHypertens,2005;23: