科素亚在糖尿病肾病中的应用

也谈科素亚——

在糖尿病肾病中应用

抗高血压药物治疗糖尿病肾病抗高血压药物治疗的作用首先是降压，这是治疗糖尿病、高血压，以及保护靶器官最主要的先决条件。此外，很多降压药物具有额外的器官保护作用，如抑制RAS系统。抑制组织RAS系统可充分保护靶器官，在新发糖尿病中，抑制组织RAS系统首先可保护血管，降低血压、炎症反应、氧化应激等，保护血管内皮功能。第二，能保护心脏，降低心肌细胞的增生和纤维化。第三，具有强大的肾脏保护作用。这依赖于血压下降，血糖控制，降低微量白蛋白尿和蛋白尿，以及减慢肾小球滤过率的下降速度。糖尿病肾病患者抗高血压药物的选择为什么要选择ACEI或ARB进行降压治疗为什么选择ARB比ACEI更好ARB中选择氯沙坦的理由肾素血管紧张素（RAS）系统与糖尿病的关系（一）近十年研究近10年研究表明，RAS系统与糖尿病的关系十分密切，人胰岛中存在RAS分子，其表达对葡萄糖水平敏感，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂保护人胰岛细胞不受糖毒性影响，改善氧化应激。RAS系统的阻断能够改善胰岛素敏感性。抑制血管紧张素酶，对骨骼肌有保护作用，促进葡萄糖跨毛细血管转运。血管紧张素II通过干扰胰岛素受体底物-1相关的P13K活性的增加，导致胰岛素抵抗。所以RAS系统与糖尿病关系十分密切。应用血管紧张素II受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低43%，应用ACEI可降低33%，所以药物选择对预防高血压新发糖尿病具有关键作用。（二）传统观点和最新进展随着研究的进展，目前对于RAS系统的认识提高到新的高度，传统观点认为RAS系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统。而目前最新进展表明，机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌RAS系统。组织局部RAS中血管紧张素II水平可能高于血中数百倍或数千倍。（三）组织血管紧张素转换酶组织血管紧张素转换酶占体内总量的90%，它参与局部血管紧张素II合成。血管紧张素转换酶首先广泛存在于血管内皮中，另外心、肾、脑和肾上腺实质中血管紧张素转换酶水平也相当高。肾素血管紧张素（RAS）系统与糖尿病的关系（四）生理情况下组织RAS系统的作用生理情况下，组织RAS系统发挥重要的生理作用，可调节肾血流量、肾小球滤过率、肾小球血流动力学以及钠吸收；可调节血管张力以及血管增生；可调节心脏代谢、增生和收缩力；对渴感、行为、血压、加压素及5羟色胺释放具有一定作用。（五）组织RAS系统与糖尿病及其并发症的关系组织RAS系统与糖尿病及其并发症的关系十分密切。高血糖状态下首先激活组织RAS系统，随后针对三个主要靶器官进行损害，即心脏、血管内皮和肾脏，最终导致靶器官损害，随后发生并发症。RAS系统激活对心脏的影响慢性肾脏疾病患者的结局不仅是引起终末期肾功能衰竭的尿毒症。相当一部分慢性肾脏疾病患者都伴有心血管并发症，因此心血管并发症是慢性肾脏疾病患者最重要的死因之一。近100年的探索证实，RAS系统是参与心血管病变的关键系统。RAS参与多种器官系统病变，如血管和心脏重塑、心肌梗死、高血压合并慢性肾功能衰竭、多器官衰竭、恶性高血压等。因此，心血管系统疾病并发症和RAS系统关系十分密切。血管紧张素II在心血管事件链中起核心作用。由于肾素血管紧张素系统被激活，血管紧张素II分泌增加，导致发生高血压、血脂紊乱和糖尿病，从而导致一系列心血管事件发生，如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌缺血、血栓形成、心肌梗死，随后导致心脏重塑、心室扩张，结局是心功能衰竭、终末期心脏疾病，包括猝死。局部组织RAS系统激活与糖尿病肾脏并发症的关系虽然系统性RAS研究未能取得一致结论，但肾脏局部RAS系统的作用得到了广泛认同，在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活，血管紧张素II表达增高，具有血流动力学依赖效应和非血流动力学依赖效应。血流动力学依赖效应表现为：肾脏内压力增加，肾脏负担过重导致肾脏毁损。非血流动力学依赖效应表现为：首先血管紧张素可导致系膜细胞肥大、增生，细胞外基质分泌增多。改变肾小球滤过屏障的通透性，蛋白尿增多。引起小管细胞肥大或凋亡，最终导致糖尿病肾病。

ATII诱导肾损伤的发病机制增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增加蛋白尿增加肾小球系膜对大分子的摄取肾小管-间质损害增加醛固酮、钠的重吸收刺激ET、TGF-1、

PDGF、PAI-1刺激原癌基因的生长增加NH3产物Page

8血管紧张素II受体拮抗剂降低颈动脉肥厚LIFE研究发现，血管紧张素II受体拮抗剂可更有效地降低颈动脉肥厚。研究比较了氯沙坦和阿替洛尔对颈动脉内膜中层厚度的影响，结果发现3年后，相比阿替洛尔，应用氯沙坦能明显降低血管内膜中层厚度，所以相比β受体阻滞剂，氯沙坦降低动脉硬化更有效果。血管紧张素II受体拮抗剂有效逆转向心性左心室肥厚向心性左心室肥厚的危险性比离心性左心室肥厚高。研究发现，氯沙坦可使47.4%患者左心室重量指数恢复正常，向心性左心室肥厚比例从38.9%降至6.7%。血管紧张素II受体拮抗剂降压以外的益处LIFE研究还发现，氯沙坦除了与阿替洛尔具有相似的降压疗效之外，可进一步将心血管复合事件危险降低13%，脑卒中危险降低25%，逆转左室肥厚，将新发房颤降低33%，降低尿蛋白，新发糖尿病危险降低25%。对LIFE研究再次进行分析发现，降压药是高血压患者发生糖尿病的强预测因子。因此采用合适的降压药对糖尿病肾病患者非常重要。最新分析发现，RAS系统阻滞剂可预防高血压新发糖尿病。应用血管紧张素II受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低43%，应用ACEI可降低33%，所以药物选择对预防高血压新发糖尿病具有关键作用。高血压患者应用RAS系统阻滞剂有一定优势。综上所述：ACEI及ARB在治疗高血压合并糖尿病肾病的患者可以首先保护血管，降低血压、炎症反应、氧化应激等，保护血管内皮功能。第二，能保护心脏，降低心肌细胞的增生和纤维化。第三，具有强大的肾脏保护作用。对RAS系统阻断的差异：ACEIvsARB完全彻底阻断RAS系统长期使用出现AngII“逃逸”Page

13可更全面阻断RAS系统无咳嗽副反应对GFR下降、血钾升高的影响相对较轻刺激AT2R可能有抗增生作用（有待进一步证实）ARB较ACEI具有更好的优越性Page

14科素亚®(氯沙坦钾)24小时平稳降压氯沙坦24小时降压作用与缬沙坦和厄贝沙坦相当氯沙坦服药后20-24小时降压效果优于缬沙坦和厄贝沙坦

日间(8:00-19:59)夜间(20:00-7:59)最后2小时(6:00-7:59)最后4小时(4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2-5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1-4.9治疗8周后舒张压自基线的改变(mmHg)氯沙坦

50mg/天(n=134)缬沙坦80mg/天(n=130)厄贝沙坦150mg/天(n=134)SmithDHG,etal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50.高尿酸血症和高血压原发性高血压患者中高尿酸血症约占30%，服用利尿剂的患者中约占50%，恶性高血压中更高达75%以上高尿酸血症的患者多伴有肥胖、高血压、肾功能减退及正在服用利尿剂10年随访高尿酸血症患者发生高血压的危险性增加10倍多项研究表明血尿酸水平与心血管事件呈显著独立相关尿酸损害心血管系统的机制可能与如下几个方面有关：损伤内皮，促炎症作用促进血小板活化、粘附促进LDL和脂质过氧化,增加氧自由基生成刺激平滑肌细胞增生刺激RAAS系统，诱导盐敏感WaringWS,etal.BrJClinPharmacol2000;49:511NeteaMG,etal.1997;89(2):577-582.氯沙坦对尿酸的作用

x=lactate,alpha-ketoglutarate,succinatebeta-hydroxybutyrate,acetoacetate,nicotinate,etc.AdaptedfromBurnieretalKidneyInt1996;49:1787–1798.近端肾小管尿酸尿酸重吸收XX丙磺舒氯沙坦尿酸氯沙坦可以降低高血压患者痛风的风险对年龄、性别、身体指数、就医情况、饮酒及相关药品和合并症进行校正后，与高血压患者（N=29138）应用降压药物相关的引起痛风的多变量相对危险度分别为：钙通道拮抗剂0.87（95%置信区间0.82至0.93）、氯沙坦0.81（0.70至0.94）、利尿剂2.36（2.21至2.52）、β受体拮抗剂1.48（1.40至1.57）、血管紧张素转换酶抑制剂1.24（1.17至1.32）、非氯沙坦血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂1.29（1.16至1.43）。非高血压患者中的研究得到了类似的结果。BMJ.2012Jan12;344:d8190.doi:10.1136/bmj.d8190.指南降压治疗观点

ASH2008高血压伴糖尿病治疗指南RAS抑制剂改善T2DM的代谢异常，是糖尿病高血压的一线用药。CCB、利尿剂为糖尿病高血压RAS抑制剂的首选联合用药β-block为糖尿病高血压患者在联合使用RAS抑制剂和CCB或噻嗪类利尿剂两种降压药效果不佳时加用

ADA2009糖尿病诊断与治疗指南患有糖尿病的高血压，RAS抑制剂（ACEI或ARＢ）作起始治疗。CCB、利尿剂作为联合用药选择合并心梗病史，RAS抑制剂基础上加用β-block，减少死亡率。NKF-KDOQI2007CKD诊治指南应使用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用(A)高血压伴微量白蛋白尿的DM患者，ARB或ACEI可有效延缓肾脏病进展(中)高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强)《中国高血压防治指南》2010年修订版对于高血压合并糖尿病的患者，首先考虑使用ACEI或ARB，对肾脏有保护作用，且有改善糖、脂代谢上的好处；当需要联合用药时，也应当以其中之一为基础。各国指南对高血压合并糖尿病降压药物应用的观点病例情况1、患者，高xx，男，74岁，2、㈠以“乏力、消瘦10年，发现蛋白尿1年”之主诉予2012年12月2日入院㈡患者10年前无明显诱因多次出现乏力，消瘦，体重下降约10斤，检查空腹血糖：13.05mmmol/L，餐后2h血糖16.1mmmol/L，诊断为“2型糖尿病”。长期口服格列美脲2mgqd，二甲双胍0.5tid治疗，未规律监测血糖，近两月患者感乏力明显，入院前一天门诊空腹血糖：11.3mmmol/L，餐后2h血糖18.5mmmol/L.尿蛋白3+。病例情况㈢1年前西京医院门诊查尿常规：pro+。尿微量白蛋白：97.7mg/L,患者未予重视。㈣既往“高血压”10年，血压最高180/90mmHg，现服硝苯地平缓释片10mgqd治疗，血压140-190/90mmHg.“腔隙性脑梗死”病史1年。无药物过敏史，无手术史。（五）个人史：吸烟30年，15支/日，无饮酒史3、门诊拟“2型糖尿病糖尿病肾病高血压3级”收入我科病例情况4、查体：血压180/80mmHg，BMI25.6kg/M2皮肤、粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，眼睑无水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平软，无压痛、反跳痛、肝脾肋下未及，肝区及双肾区无扣痛，肠鸣音正常，双下肢轻度水肿。5、实验室检查（2012-12-3）血电解质：K4.52mmol/L，Na137.3mmol/L肾功能：Cr149.9umol/L、BUN9.24mmol/L血脂：TC

6.07mmol/L、LDL3.95mmol/L、HDL-C1.27mmol/L、TG5.32mmol/L尿酸：428.8umol/L。TCD示双侧椎动脉及基底动脉流速减慢。血糖：空腹血糖13.5mmol/L尿常规蛋白3+，葡萄糖+心电图示左室高电压ST-T改变.病例特点2型糖尿病性肾病合并高血压患者；代谢综合征：高血糖、高血压、高血脂、高尿酸血症；靶器官受损明显：糖尿病肾病，高血压心脏病，动脉粥样硬化等；血压、血糖仍处高水平，且波动较大治疗思路1、高血压合并糖尿病患者存在蛋白尿时的药物选择2、伴有糖尿病的高血压患者降压目标值3、抗高血压药物联合用药方法：共入选1513例（２５２例为亚洲患者）2型糖尿病和蛋白尿患者，在现有常规降压药物治疗的基础上被随机接受氯沙坦（n=751）或安慰剂(n=762)治疗，随访4年。结论：氯沙坦可使血清肌酐（Scr）翻倍的危险性下降25%；终末期肾病（ESRD）的危险性下降28%；死亡的危险性下降20%。氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降35%，综合终点的危险性下降16%。25%28%20%ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，也是惟一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔占17%）050%ScrERSD死亡35%蛋白尿危险性下降率各项终点评估综合终点16%RENAAL试验NEngJMed.2001;345:861-9.Page

26血管紧张素II受体拮抗剂持续显著降低蛋白尿RENAAL研究比较了氯沙坦和安慰剂对糖尿病肾病蛋白尿的影响，发现使用氯沙坦的患者3个月时蛋白尿降低29%，6个月时降低31%，1年和3.5年时分别降低35%和39%。因此糖尿病肾病患者使用血管紧张素II受体拮抗剂可显著降低尿蛋白。ROAD研究-大剂量A