作用于血液造血系统的药物

Chapter23

作用于血液和造血系统的药物TheDepartmentofPharmacology

辛志伟Review1、强心苷有哪些药理作用、临床应用和不良反应？2、为什么强心苷可用于治疗心衰而肾上腺素则可用于治疗心跳骤停?3、治疗不同心衰的基础用药是哪些?PurposeandRequirementTobemaster：肝素类和维生素K的药理作用，临床应用和不良反应；影响铁吸收的因素。Tobefamiliarwith：促纤溶药、抗贫血药和右旋糖酐的药理作用、临床应用和不良反应。Tobeknown：其他作用于血液和造血系统药物的主要药理作用和临床应用。Section1

抗凝血药与促凝血药一、概述（一）生理性止血过程①血管收缩；②血小板粘附与聚集；③内、外源性凝血系统的启动（二）凝血与抗凝血系统1、组成：凝血系统：全部凝血因子抗凝系统：抗凝血酶、纤溶系统2、关系：相辅相成，对立统一。Fig.抗、促凝血药2二、常用抗凝血药分类：影响凝血因子药；促纤维蛋白溶解药；抗血小板药（一）影响凝血因子药：主要通过降低血中凝血因子的数量而发挥抗凝血作用，只防止血栓形成与扩大，不溶解血栓。肝素【来源】

从猪的肠黏膜及猪和牛的肺中提取。【化学性质】

为具强酸性（含负电荷）的黏多糖硫酸酯，平均分子量为12kDa。抗、促凝血药3【体内过程】Absorption：口服不吸收，只宜静注。Distribution：主要分布于血管内。Elimination：主要经肝单核-巨噬细胞系统的肝素酶分解后经肾排泄。尿中有部分原形药。t1/2随用量增加而延长。【药理作用】1、抗凝血：结合并激活AT-Ⅲ→抑制或灭活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa并抑制血小板的黏附与聚集。Fig.抗、促凝血药4特点：强；快；体内、外抗凝。2、降血脂（无临床应用价值）：促血管内皮释放脂蛋白酯酶→促进血中乳糜微粒和LDL水解。【临床应用】1、体内抗凝：防治各种血栓栓塞性疾病、DIC早期。2、体外抗凝：心导管检查、体外循环、血液透析等。抗、促凝血药5【不良反应】1、出血：注意观察病人，控制剂量，监测凝血时间及部分凝血酶时间，必要时用魚精蛋白解救（1mg魚精蛋白可中和100u肝素）。2、短暂性血小板减少：促进PF4释放并与之结合→血小板免疫性损伤。停药可恢复。3、其他：①偶致过敏（皮疹、发热、哮喘、结膜炎等）；②久用可致骨质疏松和自发性骨折；③可致早产及死胎，孕妇忌用。【禁忌症】过敏、有出血倾向、严重高血压、孕产妇等禁。抗、促凝血药6低分子量肝素

(

LMWH

)【来源与性质】来源：肝素经酶或化学降解而得性质：同肝素，但分子量<6.5kDa。【主要特点】1、能选择性抑制Ⅹa，少致出血（抗凝血与致出血作用相分离）。2、作用较持久：静注可维持12h，皮下注射可维持24h。3、较少致血小板减少Fig.抗、促凝血药7【常用制剂】

依诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素等。香豆素类【体内过程】Absorption：口服吸收华法令（快而完全）>醋硝香豆素>双香豆素（慢而不规则）。Distribution：血浆蛋白结合率高（>99%）Elimination：华法令与双香豆素主经肝代谢后随尿排泄；醋硝香豆素主以原形经肾排泄。抗、促凝血药8【药理作用】抑制过氧化物还原酶→抑制Vit.K环氧化物转变成氢醌型Vit.K→抑制肝合成有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。特点：①口服有效；②作用慢而持久；③

仅体内抗凝【临床应用】防治血栓栓塞性病，急者可与肝素同时用，待本类药显效后，撤掉肝素。【不良反应】1、出血：需控制凝血酶原时间为18~24s，必要时静注大量Vit.K或输鲜血（内含有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）。Fig.抗、促凝血药92、华法令可透过胎盘，影响胎儿骨骼及血液蛋白的-羧化作用，影响胎儿骨骼发育，孕妇禁用。3、罕见“华法令诱导的皮肤坏死”：多发生于用药后3~7天。【药物相互作用】1、使其作用增强的因素：①血浆蛋白强结合型药（阿司匹林、保泰松等）；②维生素K缺乏；③肝病；④抗血小板药（阿司匹林等）；⑤肝药酶抑制剂（丙米嗪、甲硝唑、西咪替丁等）。抗、促凝血药102、使其作用减弱的因素：药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等）。【常用药物】双香豆素（dicoumarol）；华法令（warfarin,苄丙酮香豆素）；醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）枸橼酸钠

(SodiumCitrate)【药理作用】络合Ca2+→抑制血液凝固特点：①仅适于体外抗凝；②价廉Tab.抗、促凝血药11【临床应用】体外抗凝：保存血液、保存抗凝血标本【不良反应】

低血钙：每输入1000ml库存血，应加5%氯化钙或10%葡萄糖酸钙10ml。（二）促纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）

即溶栓又抗凝。【药理作用】激活纤溶酶原（使其转变为纤溶酶）→促进血栓溶解同时水解多种凝血因子。抗、促凝血药12特点：①既溶栓又抗凝；②易溶新鲜血栓；③易致出血【临床应用】急性血栓栓塞性疾病（用药越早效果越好）。【常用药物】

链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等（三）抗血小板药

对凝血因子影响小，少致出血。【药理作用】抑制血小板的激活、黏附、聚集与释放→抑制血栓形成Tab.抗、促凝血药13特点：抑制血栓形成而对凝血过程影响较小，安全性好（少致出血）。【临床应用】预防血栓栓塞性疾病。【常用药物】1、抑制血小板代谢药2、抑制ADP介导的血小板活化药3、凝血酶抑制药4、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药Tab.Tab.抗、促凝血药14三、常用促凝血药（Coagulants）分类：促有活性的凝血因子生成药；凝血酶；抗纤溶药；缩血管药；促血小板生成药（一）促有活性的凝血因子生成药维生素K（VitaminK）【来源与性质】天然品(脂溶性)：K1(植物)、K2(动物及微生物)合成品(水溶性)：K3、K4抗、促凝血药15【药理作用】

作为γ-谷氨酰羧化酶的辅酶→促进肝合成有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→促进凝血【临床应用】

各种维生素K缺乏引起的出血（胆道阻塞、胆瘘、慢性腹泻、新生儿或早产儿出血、香豆素类及水杨酸类药物诱发的出血、久用广谱抗生素引起的出血）。【不良反应】K1：静注过快可致面部潮红、出汗、血压下降、甚至虚脱，主张肌注。Fig.抗、促凝血药16K3、K4：常致恶心、呕吐等胃肠反应；大量可致新生儿、早产儿及G-6-PD缺乏者发生急性溶血，诱发或加重黄疸。新生儿、早产儿禁用。（二）凝血酶（thrombin）【来源】

猪、牛血【药理作用】1、促纤维蛋白原转化为纤维蛋白→止血2、促上皮细胞有丝分裂→促创伤愈合抗、促凝血药17【临床应用】各种小血管、毛细血管及实质脏器出血；创面出血。【不良反应】过敏（三）抗纤溶药【药理作用】

竞争性抑制纤溶酶原激活因子→抑制纤溶酶原转化为纤溶酶→抑制纤维蛋白溶解→止血【临床应用】

各种纤溶亢进性出血（含纤溶酶原激活因子多的组织或器官——如子宫、卵巢、前列腺、甲状腺、肾上腺、肺、肝、胰等出血；DIC晚期）。抗、促凝血药18【不良反应】

过量致血栓形成。【常用药物】氨甲苯酸、氨甲环酸（四）促血小板生成药酚磺乙胺(Etamsylate,止血敏,止血定,羟苯磺乙胺)【药理作用】1、促血小板生成；2、降低毛细血管通透性【临床应用】

血小板减少或毛细血管透性增加引起的出血。Tab.抗、促凝血药19【不良反应】

仅偶见过敏、恶心、头痛等。（五）缩血管止血药【药理作用】

收缩血管→止血【临床应用】

血管破裂性出血。【常用药物】

肾上腺素、去甲肾上腺素、垂体后叶素Tab.Section

2

抗贫血药

一、概述（一）概念：贫血：指单位体积的循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常的病理状态。（二）常见贫血类型（三）贫血的治疗原则：对因治疗+补充治疗。二、常用抗贫血药（一）铁剂【体内过程】Tab.抗贫血药2Absorption:口服：血红素铁>可溶性络合铁>无机铁；肌注易吸收。影响因素：Distribution:65%存于血红蛋白中，30%以铁蛋白形式存于肝、脾、骨髓中，少量存于肌红蛋白和组织酶中。Elimination:主随皮肤、粘膜脱落细胞排泄，少量经尿、胆汁、汗液排泄。【药理作用】

补充体内铁不足【临床应用】

治疗缺铁性贫血。Tab.抗贫血药3疗效观察：

★Hb恢复后，减半续用2~3月（补充铁贮）。【不良反应】1、局部刺激：口服可致恶心、呕吐、上腹不适、便秘。宜饭后服；注射可致疼痛、静脉炎、静脉痉挛。2、中毒：（1）急性（口服1.0g/次）：坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、惊厥、昏迷、呼吸困难等。口服2.0g/次可致死。Tab.抗贫血药4解救：催吐、碱性液洗胃、去铁敏、对症。（2）慢性（大量久用）：血色病、皮肤色素沉着、肝硬化、心衰等。【常用制剂】

硫酸亚铁、富马酸亚铁、枸橼酸铁铵等。（二）叶酸（folicacid）【体内过程】Absorption:食物中的叶酸(蝶酰多谷氨酸)需经肠黏膜的-L-谷氨酰转移酶(羧基肽酶)水解成蝶酰单谷氨酸(自由叶酸)后才能吸收。Tab.Fig.抗贫血药5Distribution：全身广泛分布。需经还原转化为活性四氢叶酸后才能产生作用。Elimination：主以原形及代谢物形式经肾排泄，少量经胆汁及粪便排泄，可形成肝肠循环。【药理作用】

作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核苷酸的合成及某些氨基酸的互变，促进DNA的合成。【临床应用】

各种巨幼红细胞贫血及叶酸缺乏症。抗贫血药6营养性：最适宜抗叶酸药性：肌注甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙)

恶性：仅改善血象，不能改善神经症状。Note：宜与VB12合用（三）维生素B12（VitaminB12）【来源】动物性食物【化学】

为一类含钴的复合物（氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺、甲钴胺、5’-脱氧腺苷钴胺等）。药用者性质稳定，在体内可转化为甲钴胺和5’-脱氧腺苷钴胺。抗贫血药7【体内过程】Absorption：口服需与胃壁细胞分泌的糖蛋白-“内因子”结合后才能吸收。Distribution：需与转钴胺素Ⅱ结合后转运至全身，主要贮存于肝。Elimination：主经胆汁随粪排出，少量随泪液、唾液、乳汁排泄。【药理作用】1、促进四氢叶酸的循环利用2、促肝合成脂蛋白Fig.抗贫血药83、维护神经正常功能：①促进神经髓鞘合成；②防止异常脂肪酸的合成。【临床应用】1、恶性贫血、其它巨幼红细胞贫血、白细胞减少症、再生障碍性贫血2、辅助治疗神经系统疾病3、辅助治疗肝病【不良反应】偶见过敏，甚至过敏性休克（为其杂质所为），故不可滥用。Fig.抗贫血药9（四）促红细胞生成素（EPO）【来源与性质】由肾近曲小管管周细胞分泌，为糖蛋白。药用者为重组人红细胞生成素。【药理作用】促进骨髓红系干细胞生成、增殖及成熟【临床应用】肾性及骨髓功能低下性贫血【不良反应】血压升高、血凝增强；偶致脑血管意外及癫痫发作。Section3

促白细胞生成药一、造血细胞生长因子【来源与性质】

由骨髓或外周组织细胞所分泌的糖蛋白。药用者为采用DNA重组技术生产的产品。【药理作用】

与其它细胞因子（白介素等）一起共同促进骨髓造血细胞的分化、增殖、成熟。Fig.促白细胞生成药2【常用品种】非格司亭（G-CSF）、沙格司亭（GM-CSF）二、其他促白细胞生成药维生素B4、鲨肝醇、白血生、肌苷、升白新、利血生Tab.Tab.Section4血容量扩充药一、概述（一）概念：血容量扩充药是一类能提高血浆胶体渗透压，增加和维持血容量的药物。（二）分类（按理化性质）1、淀粉/多糖类：右旋糖酐、羟乙基淀粉（贺斯、万汶）等。2、蛋白/明胶类：血安定、血代等3、其它类：全氟碳化合物等血容量扩充药2二、常用药物右旋糖酐（dextran）【性质】

葡萄糖的脱水缩合物（多糖）。按平均分子量可分为中分子右旋糖酐（70）、低分子右旋糖酐（40）、小分子右旋糖酐（10）三种。【药理作用与临床应用】1、扩充和维持血容量：作用维持时间为70>40>10。用于防治低血容量性休克。2、抗凝血和改善微循环：作用强度为70<40<10。适用于防止其他休克、DIC和血栓形成。Fig.血容量扩充药33、渗透性利尿：作用强度为70<40<10。【不良反应】1、过敏（偶见）：发热、荨麻疹、血压下降、胸闷、呼吸困难等。开始静滴时宜慢。2、诱发出血：禁用于血小板减少症及出血性疾病。3、诱发心衰：心功不全、严重肾病者慎用。【常用制剂】中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐、小分子右旋糖酐Tab.一、基本内容：抗凝血药、促凝血药、抗贫血药、促白细胞生成药、血容量扩充药二、几种有对抗作用的药物肝素类——鱼精蛋白；香豆素类——维生素K；枸橼酸钠——钙剂；促纤溶药——抗纤溶药三、常见贫血的药物治疗小细胞性贫血——铁剂；大细胞性贫血——叶酸类+维生素B12；肾性贫血——促红细胞生成素SummarySummary2四、白细胞减少症的药物治疗1、单纯中性粒细胞减少：注射非格司亭或其他促白细胞生成药2、骨髓功能低下：注射沙格司亭或其他促白细胞生成药五、低血容量性休克的药物治疗：输血或血浆；右旋糖酐或其它血容量扩充药。Questions1、常用的抗凝血药和促凝血药各有哪些?2、下列药物的对抗剂各是什么药?1）肝素；2）法华令；3）链激酶；4）枸橼酸钠3、不同原因引起的出血应如何选择治疗药物？4、血容量扩充药与脱水药有何异同？

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组胺与抗组胺药Chapter27

作用于呼吸系统的药物生理性止血过程及血凝与抗凝组织损伤血管收缩血管内皮下胶原暴露血小板聚集并释放PF、PL、ADPⅫ

Ⅻa内源性凝血系统Ⅲ(Ca2+、Ⅷ、PL）Ⅹ

ⅩaⅡ

Ⅱa(凝血酶）(Ca2+、V、PL）Ⅰ

Ⅰa(纤维蛋白)(Ⅶ、Ca2+)外源性凝血系统ATⅢⅨ、Ⅹ、Ⅺ、ⅫFDP纤溶酶抑肽酶纤溶酶原激活物原激活物Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ止血芳酸止血环酸SK肝素类UKBack肝素与低分子量肝素作用机理HeparinAT-ⅢⅨa/ⅡaⅩaLMWHAT-ⅢHeparinAT-ⅢⅩa说明：1、AT-Ⅲ为因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等含丝氨酸残基的蛋白酶的抑制剂。肝素与之结合后，可使其活性增强上千倍。2、低分子量肝素对Ⅹa选择性高，且其抗Ⅹa的活性高于肝素，故可出现抗凝与引起出血相分离。Back凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化氧化型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽氢醌型VitK（药用）无活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端为谷氨酸残基）VitK环氧化物有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端为-羧谷氨酸残基）香豆素类水杨酸类过氧化物还原酶-谷氨酰羧化酶香豆素类VitaminK常用香豆素类药物药物日用量(mg)t1/2(h)tpeak(h)持续时间(d)双香豆素(dicoumarol)华法令(warfarin)醋硝香豆素(acenocoumarol)25~1505~154~1210~3010~60836~7224~4834~484~73~52~4Back常用促纤溶药药物来源主要特点链激酶(SK)尿激酶(UK)阿尼普酶(APSAC)重组葡激酶(SAK)组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)-溶血性链球菌培养液人尿及人胚肾链激酶与茴酰化纤溶酶原的复合物金葡菌人体各组织①有抗原性；②溶栓作用强；③间接激活纤溶酶①无抗原性；②溶栓作用弱；③直接激活纤溶酶适用于对链激酶过敏者①有抗原性；②能选择性与血凝块中纤维蛋白结合，较少引起全身纤溶活性增强；③作用缓慢而持久①抗原性较强；②对血栓中纤溶酶原亲和力高①无抗原性；②能选择性激活血栓中巳与纤维蛋白结合的纤溶酶原，较少引起全身纤溶活性增强；③作用强、快、短(需静滴给药)Back常用抗血小板代谢药类别药物作用机理备注1、环氧酶抑制药2、TXA2合成酶抑制药及TXA2受体阻断药3、PDE抑制药阿司匹林(Aspirin)利多格雷(ridogrel)匹可托安(picotamine)双嘧达莫(dipyridamole)①抑制COX→减少TXA2合成；②抑制t-PA释放→减少纤溶酶的形成→减少纤维蛋白溶解引起的血小板激活。①抑制TXA2合成酶→减少TXA2生成；②阻断TXA2受体→拮抗TXA2作用。①抑制PDE并激活AC→增加胞内cAMP；②促进PGI2合成并增强PGI2活性；③抑制血小板内COX→减少TXA2合成。宜用小量(50~100mg/d)作用>阿司匹林，不良反应少兼能阻抑动脉粥样硬化早期的病程。可致胃肠反应及血压下降。Back其他常用抗血小板药类别药物作用机理备注阻碍ADP介导的血小板活化药凝血酶抑制药血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药噻氯匹定(ticlopidine)氯吡格雷(clopidogrel)阿加曲班(argatroban)水蛭素(hirudin)阿昔单抗(abciximab)拉米非班替罗非班夫雷非班西拉非班①抑制ADP诱导的-颗粒分泌；②抑制纤维蛋白原与血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体结合；③拮抗ATP对AC的抑制作用。抑制凝血酶→抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白→抑制由凝血酶诱导的血小板聚集与分泌。阻断血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体，阻止血小板与纤维蛋白原、vWF、内皮诱导因子等结合，阻止血小板聚集。疗效优于阿司匹林过量无特效对抗剂。肾衰者慎用(主以原形经肾排泄)非肽类同上可口服同上Back常用抗纤溶药Back常用缩血管止血药Back常用凝血酶抑制药药物主要特点主要用途阿加曲斑水蛭素安全范围小，无特效对抗剂。

抗原性弱。与阿司匹林合用于血栓栓塞性疾病、涂于移植物上防血栓形成。主用于急性心肌梗死后的溶栓、术后血栓形成、血液透析、体外循环等。Back常见贫血类型Back影响铁吸收的因素因素药物影响胃肠pH还原剂沉淀剂难溶性络合剂稀盐酸、维生素C抗酸药、抑制胃酸分泌药维生素C、果糖、半胱氨酸磷酸盐、鞣酸(浓茶)考来烯胺、四环素促进抑制促进抑制抑制Back用铁剂治疗缺铁性贫血的疗效观察指标指标有效时的变化网织红细胞数Hb4~5d始增，10~14天达峰。2~3w始增(01%~03%/d)，4~8周恢复正常。Back★疗效不佳的可能原因：①存在影响铁吸收的因素②继续失血常用铁剂Back药物含铁量(%)

用法主要特点硫酸亚铁(Fe2+)富马酸亚铁(Fe2+)枸椽酸铁胺(Fe3+)右旋糖酐铁(Fe)山梨醇铁(Fe)373321.525mg/ml

15.5口服口服口服注射注射吸收率高，不良反应少，价廉（首选）吸收率高，胃肠反应小吸收率低，胃肠反应小，水溶性好，适于儿童易过敏，易中毒，仅适于口服无效或不能耐受或需立即纠正之严重贫血

局部刺激性较小。余同右旋糖酐铁叶酸与维生素B12的作用食物中的叶酸(蝶酰多谷氨酸)自由叶酸(蝶酰单谷氨酸)-L-谷氨酰转移酶苯妥英钠口服避孕药二氢叶酸叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶N5-甲基四氢叶酸(贮存型)-CH3同型半胱氨酸蛋氨酸-CH3VB12N5,10—甲炔四氢叶酸N5,10—甲烯四氢叶酸N5—甲酰四氢叶酸丝氨酸组氨酸甘氨酸谷氨酸一碳单位一碳单位VB6合成胆碱合成磷脂合成脂蛋白合成神经髓鞘合成核酸叶酸VB12VB12防止异常脂肪酸合成的作用★异常脂肪酸可影响神经髓鞘的合成，使神经脱髓鞘。甲基丙二酰辅酶A琥珀酰辅酶AVB12三羧酸循环异常脂肪酸合成Back造血细胞生长因子对骨髓细胞分化、成熟的作用全能/多能干细胞淋巴系干细胞SCF/IL-3IL-1/IL-2/IL-3/IL-4/IL-6NK细胞T细胞B细胞粒、红、单核、巨核干细胞GM-CSF/IL-3粒系定向祖细胞单核定向祖细胞红系定向祖细胞巨核