代谢性疾病(曹)

中国科学院大连化学物理研究所-大连大学附属中山医院

个体化诊疗中心中国科学院大连化学物理研究所，博士/副研究员个体化诊疗研究中心，负责人曹云峰01代谢性疾病简介02质谱技术在代谢性疾病中的应用03代谢性疾病检测中心04代谢性疾病检测的科研价值Contents目录Part1代谢性疾病简介代谢性疾病（经典定义）代谢性疾病是指体内代谢过程发生障碍，导致某些代谢物质如氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖和激素等堆积或缺乏而引起的疾病。（现代定义）各种因素导致的持续性的代谢异常ABC底物正常产物异常产物发育障碍毒害机体旁路代谢包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖和激素等多种机体必须物质的代谢异常，原发性（遗传性）与继发性代谢病。4胚胎期已经获得致病基因隐性遗传先天性代谢酶缺陷原发性代谢病（遗传性代谢病）携带遗传代谢病致病基因的家族成员儿童痴呆癫痫未明原因夭折多次自然流产开展新生儿筛查发达国家LC-MS/MS

45种我国立法推行“新筛”

3种代谢性疾病主要分类5继发性代谢病（成人筛查）外环境环境污染高龄化各种疾病等吸烟、酗酒机体内分泌紊乱食品安全内环境诱因代谢性疾病主要分类基因突变代谢相关酶缺陷代谢酶活性降低/升高6代谢性疾病种类（按代谢物质分类）糖氨基酸代谢病有机酸代谢异常脂肪酸氧化障碍尿素循环障碍嘌呤代谢病金属代谢病溶酶体病线粒体病氧化酶体病红细胞代谢异常等包括7代谢性疾病与其他疾病的关系肝病肝脾肿大脂肪肝肝硬化代谢紊乱多器官受累肾脏肾功能受损肾性代谢酸中毒心肌病心律失常心衰心功能不全肌肉骨骼肌张力低下骨质疏松代谢性骨病骨骼肌损害代谢性脑病癫痫脑水肿昏迷低血糖贫血各种臆病消化系统腹胀腹泻不明原因肥胖皮肤毛发皮疹顽固皮肤病发质异常代谢性疾病早期无特异性症状、难以辨识、极易漏诊误诊、延误治疗时机！8间歇型发作的疾病急剧恶化类似中毒但是无毒性物质接触史类似严重感染，

但多种感染指标阴性

对可以获得性疾病治疗无反应同胞或近亲曾有类似情况在医院门诊患者里在医院住院患者里在ICU里在刚出生婴儿里疑似症状适应人群脑病，尤其是反复发作性的急性脑病智力运动发育落后或倒退低血糖瑞氏综合征各种“累积病”在我们的孩子里在你我身上（携带者）在人群里···代谢性疾病适应人群9Part2质谱技术在代谢性疾病中的应用10串联质谱是一种先分离再分析的技术，通过液相/气相进行分离，再通过质谱进行检测。

质谱分析法主要是通过对样品离子的质荷比的分析而实现对样品进行定性定量的一种方法。高效液相质量分析器放大记录器质谱图检测器离子源离子化离子信号转换成电信号并放大按离子m/z顺序对离子强度大小记录的图谱根据质荷比的差异分离样品导入系统串联质谱法基本原理示意图串联质谱定义及原理11代谢病检测的发展历史“一项实验检测一种疾病”向“一项实验检测多种疾病”发展。干滤纸片采血技术苯丙酮尿症检测（细菌抑制法）一次检测一种代谢病上海新华医院华中科技大学同济医学院广州市妇婴医院北京大学第一医院美国Guthrie教授美国Millington教授国内首次应用国内大中城市逐步铺开并扩展到成人1960s1990s引入串联质谱技术欧美逐步推广一次检测多种代谢病

2002年至今北上广等大城市集中于南方大中型城市东北仍是空白串联质谱技术优势——无症状或症状前期发现代谢性疾病多通道检测多种扫描模式质荷比高通量（200个/天）高准确度高灵敏度高特异性一次检测22种氨基酸26游离脂肪酸45种代谢性疾病有机酸代谢障碍（12种）氨基酸代谢障碍（18种）脂肪酸代谢障碍（15种）瓜氨酸血症、枫糖尿病、甘氨酸血症、瓜氨酸血症Ⅱ型、酪氨酸血症、同型半胱氨酸血症、精氨酸血症、高苯丙氨酸血症等肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、肉碱酰基移位酶缺陷、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等戊二酸血症Ⅰ型、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种羧化酶缺乏症、丙二酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症等串联质谱技术可以检测的代谢病病种（45种）14代谢性疾病干预措施15Part3辽医附属一院代谢性疾病检测中心162012年，双方共建转化医学研究中心个体化诊疗研究中心基于串联质谱技术检测研究室内源性物质检测研究室血药浓度监测研究室药物基因检测研究室代谢性疾病检测

研究室代谢性疾病检测中心成立背景172014年1月-12月，广东省妇幼保健院进修学习代谢性疾病医生进修学习代谢性疾病门诊代谢性疾病检测中心检测随访治疗诊断代谢性疾病MS检测中心实验室科室代谢性疾病门诊代谢性疾病检测中心构成新生儿筛查成人代谢病检测主要为原发性代谢病主要为继发性代谢病19串联质谱技术检测的病例数15945例，阳性率30%左右成人检测到的常见代谢性疾病20住院科室阳性检测例数阳性率(%)健康人2414616.44肿瘤914275633.16神内789200939.27呼吸2728.57消化716189637.76血液4212433.87内分泌20261133.06心内30765646.80风湿免疫14060523.14感染性疾病8445818.34胃肠1肛门18757132.75普外微创肝胆20267330.01普外肝胆减肥11836032.78普外乳甲整形205111618.37耳鼻喉科鼻科11152521.14耳鼻喉科耳科3822416.96咽喉头颈科307127824.02重症医学科18744242.31泌外12843629.36普外营养大肠26013843.48神外一168718.39其他29882736.03总计50771594531.84辽医一院代谢病MS检测结果统计21常见代谢性疾病与其他疾病相关性统计瓜氨酸血症肝功能异常（特别是轻度异常）

如脂肪肝慢性胆囊炎鼻咽部疾病肾功能不全乳腺癌其他肿瘤（如胃癌、肠癌）脑血管病(包括脑梗死和脑出血)糖尿病消化科腹痛患者脑血管病(主要脑梗死)

癫痫HC4OH-中短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症低游离肉碱血症腹痛、普外科术后妊娠期妇女、早产儿喉癌、咽腭扁桃体肥大乳腺癌、感染性发热男患：

2岁症状：不能抬头、不能坐、不讲话。

（父母表兄妹结婚）检查：

Leu:1533.56umol/L，

Val：823.01umol/L。诊断：枫糖尿病（MSUD）预后：3.5Y能大声笑，能坐稳，叫爸妈，但

智力无法挽回。

（胞姐4岁，做MS/MS诊为MSUD）病例一：枫糖尿病MSUD23男患：14岁病史：扩张性心肌病史4年，病因不清，缺乏针对性治疗。症状：夜间不能平卧，双下肢及阴囊重度水肿检查：心脏彩超，全心增大；

射血分数低（EF20%）；BNP>5000pg/ml初步结论：重度心衰诊断：肉碱棕榈酰转移酶缺乏症——长链脂肪酸代谢障碍。

影响心肌能量代谢，最终导致严重心衰。治疗：明确病因，针对性给予合理的医药特膳治疗。糖类、高蛋白饮食为主，

低脂饮食。适量食用中、短链脂肪酸食品（如：三酰甘油）。预后：病情逐渐好转，出院一个月，电话随访一切平稳。病例二：代谢病与心肌病代谢病串联质谱检测——代谢指标（22种血氨基酸与26种血游离脂肪酸）24男患：59岁症状：双手麻木伴双下肢无力进行性加重3个月。近半年来长期素食。神经系统检查：神清语利，双下肢肌力4～4+级，减反射减弱，双下肢深

感觉障碍，双Babinski征阳性。MS筛查：C3浓度为4.2μmol/L（正常范围0.3-3.3μmol/L）；

C3/C2的浓度为0.75μmol/L（正常范围0.1-0.6μmol/L）；

血浆同型半胱氨酸高65μmol/L。脑内及髓内长T2信号(颅脑和脊椎MRI)。病例三：继发性甲基丙二酸血症

伴同型半胱氨酸血症诊断：继发性甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症治疗：1.控制饮食，以高糖，正常蛋白为主

2.排出异常代谢产物，以左卡尼丁治疗

3.并相应给与B12，叶酸及甜菜碱结果：此例患者易被误诊为脊髓亚急性联合变性，而忽略从代谢病角度诊

断。通过干预治疗后，原有的缺陷得到缓解。

☆

颅脑MRI

☆颈椎MRI

脊髓亚急性联合变性2526左旋肉碱不断丢失我国慢性肾脏病患病率超过10%，病情恶化将导致尿毒症的发生，需要进行血液净化治疗。失衡综合征血压改变肌肉痉挛心功能异常营养不良透析并发症骨骼肌、心肌无力心血管疾病（心率失常）肾性贫血透析低血压代谢性疾病检测对肾病患者的临床意义小分子物质缺失左旋肉碱可稳定红细胞的细胞膜，提高红细胞寿命左旋肉碱可改善透析患者心功能，降低心血管事件发生率，改善房颤症状通过测定500例患者的数据：游离肉碱：15.5umol/L乙酰肉碱：10.1umol/L酰基左旋肉碱/游离左旋肉碱比率：＞0.4于每次透析结束前以2g/次的剂量静脉推注北京中日友好医院28文章发表SCI文章40余篇累积影响因子近801基金国家自然基金3项省卫计委临床项目基金2项资助总额：300余万元2奖励辽宁省自然科学成果一等奖辽宁省医学科技奖三等奖3个体化诊疗研究工作取得的成绩临床研究临床应用2014年6月代谢性疾病检测辽宁省肿瘤医院辽宁医学院附属第一医院大连医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院经济效益：600余万元社会效益：临床检测2013年5月~至今29Part4代谢性疾病检测的科研价值30稳态疾病pH渗透压温度氨基酸有机酸氨基酸中心法则31WhatcanhappenWhatwillhappenBywhattohappenWhathadhappen代谢组反映表型特征阳性报告代谢性疾病检测报告代谢性疾病检测报告单49个单一成分检测指标44个指标（49个指标取其比值）93个指标检测报告的价值对代谢性疾病进行诊断寻找疾病相关新的生物标志物对代谢紊乱程度进行评估疗效评价34脑卒中