晚期三阴性乳腺癌的治疗策略

晚期三阴性乳腺癌治疗策略

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科王碧芸主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结概述自2005年开始出现“三阴性乳腺癌”(TNBC)概念ER/PR阴性：IHC检测<1%的肿瘤ER/PR阳性表达HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+乳腺癌患者中约12-17%为TNBC；非裔和西班牙妇女高发预后差，内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗无效，尚无标准治疗方案FoulkesW.D.etal.,NEnglJMed2010;363:1938-48HER2-enriched:包含HER2＋及TN型无表达的可能存在激酶突变Basal-like:TN中的~75%基底细胞样：CK5/6/17>50%P53突变高增殖：Ki-67↑RB和P53缺失BRCA1突变Claudin-low:均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-likePerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.乳腺上皮细胞分化过程

与乳腺癌分子分型的可能关系PerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.TNBCBasal-likeBRCA1NormallikePaletal.BreastCancerResTreat.2011;125(3):627–636.TNBC、Basal及BRCA1相互重叠，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminalTNBCVSNon-TNBCTNBC原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移TNBC与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线在第3-5年有迅速的下降，远期复发两者相近AFoulkesW.D.etal.,NEnglJMed2010;363:1938-48.TNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结化疗是目前TNBC的主要治疗手段细胞毒药物为基础的化疗：铂类紫杉类吉西他滨其他类(伊沙匹隆)铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感P.Tassoneetal.,BrJCancer2003Apr22;88(8):1285-91.P<0.005IC50:抑制50%细胞生长的浓度顺铂对BRCA1缺陷癌细胞株(HCC1937)的疗效敏感，是无此缺陷细胞株的2-3倍小样本临床研究证实，在BRCA1突变的转移性乳腺癌患者中(TNBC：10/15)，顺铂单药的总体反应率达72%，cCR达47%(7/15)IsakoffS.J.CancerJ.2010;16(1):53–61.P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性IsakoffS.J.CancerJ.2010;16(1):53–61.ΔNp63α̣和TAp73为p53基因家族成员TNBC中约1/3有此表达铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍TBCRC001：卡铂联合西妥昔单抗治疗TNBCCareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.患者(N=102)转移性TNBC病灶可测量既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑制剂疾病进展迅速mPFS:2.0个月*单用西妥昔单抗组，PD后加用卡铂(AUC=2,3)四周多中心、随机II期临床研究西妥昔单抗(400mg/m2

首剂，联合250mg/m2

qw)

+卡铂(AUC=2,3)N=71西妥昔单抗单药*(400mg/m2

首剂，之后250mg/m2qw)N=31研究设计：卡铂联合西妥昔单抗研究结果一线治疗二线治疗三线治疗PR14%31%17%PR在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n)(n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)

(n=71)客观缓解率(RR)-18%(13)部分缓解(PR)6%-疾病稳定(SD)4%9%(6)临床获益率(PR+SD>6个月)10%27%(19)

肿瘤缓解情况CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.正在进行的TNT研究将证实铂类对TNBC的疗效KilburnLSetal.,ClinOncol.2008;20(1):35-9.比较卡铂与多西他赛治疗TNBC的疗效和耐受性的随机、Ⅲ期、劣效性研究CALGB9342亚组分析:

紫杉醇治疗晚期TNBC的OS明显低于其他亚型CALGB93421：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC，Ⅲ期，n=474高剂量组(210mg/m2、250mg/m2)未提高患者获益探索性亚组分析2：共136例分子标记物检测资料完整1.WinnerEPetal.,JClinOncol22:2061-2068.2.HarrisLNetal.,BreastCancerRes.2006;8(6):R66.TNBC(n=44)Non-TNBC(n=92)PRR

(%)26230.70TTF

(mo)2.84.50.092OS(mo)8.612.80.008ECOG2100研究亚组分析：

紫杉醇治疗激素受体阴性患者疗效不优于阳性患者ECOG2100：紫杉醇联合贝伐单抗治疗晚期乳腺癌开放性、随机对照、Ⅲ期临床试验，n=722激素受体状态病例数紫杉醇

(月)紫杉醇＋贝伐单抗(月)HR(95%CI)ER－,

PR－2334.68.80.53(0.40–0.70)ER＋,PR－1099.312.60.88(0.58–1.33)ER＋,PR＋2898.014.40.54(0.44–0.70)总体§6735.911.80.60(0.51–0.70)§约90％的患者HER2为阴性MillerK.etal.,NEnglJMed2007;357:2666-76.吉西他滨联合紫杉醇(GT)一线治疗：日本多中心、非随机、开放的I/II期研究

主要终点：缓解率提高25%的95%可信区间(CI)下限次要终点：中位缓解期，至肿瘤进展时间，中位生存期，1年及2年生存率入组患者(n=62)MBC或无法手术的局部晚期BC患者接受含蒽环类化疗作为新辅助/辅助化疗后疾病进展未接受过针对转移病灶的化疗入组前新辅助/辅助化疗(包括紫杉类)必须超过12个月吉西他滨1000mg/m2＋紫杉醇175mg/m2吉西他滨1250mg/m2＋紫杉醇175mg/m2吉西他滨1250mg/m2＋紫杉醇175mg/m2第一阶段n=12(1:1)第一阶段n=50AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010;67(5):1007-15.

吉西他滨联合紫杉醇(GT)：一线治疗肿瘤缓解及至事件时间(RECIST标准)N肿瘤缓解情况n(%)至事件时间中位(月)(95%CI)CRPRSDPDNERR(95%CI)DORTTPG1250组560(0.0%)25(44.6%)14(25.0%)11(19.6%)3(5.4%)44.6%(31.3,58.5)7.9(5.6,11.0)8.6(6.5,10.3)三阴140545035.7%4.5(2.8,9.3)6.0(1.4,7.3)非三阴42020136347.6%8.2(7.3,13.2)9.6(7.4,13.6)AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010;67(5):1007-15.

GP方案三、四线化疗可提高TNBC患者的PFS和OSKoshyN,etal.TheBreast2010;19:246-248.05101520253035100806040200OS(%)时间(月)非三阴性(n=19)

4.3月三阴性(n=17)

10.8月P=0.109012345678910111213时间(月)100806040200PFS(%)非三阴性(n=19)

1.7月三阴性(n=17)

5.3月P=0.058药物剂量/途径给药时间吉西他滨1000mg/m2iv.d1,d8/q3w或d1,d8,d15/q4w顺铂25mg/m2iv.主要终点：PFS次要终点：OS入组患者：至少接受过一个以上化疗方案的转移性乳腺癌患者单中心回顾性研究2011SABCS中国II期研究的最终报告：

GP一线治疗TNBC患者高度有效18-75岁女性患者组织学确诊为三阴性转移性乳腺癌既往未接受一线治疗1个可测量的病灶ECOGPS<=1肝肾等器官功能良好吉西他滨1000mg/m2d1,8q21d顺铂25mg/m2

d1-3q21d主要终点：PFS次要终点：ORROS不良事件发生率与严重程度2010n=452011n=67中位PFS(月)6.27.7中位OS(月)-19.1CR(%)-15.6PR(%)-46.9SD(%)31.126.6ORR(%)62.262.5研究结论：吉西他滨/顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者具有显著的活性，耐受性良好，在中国值得作为进一步开展III期研究的基础WangZH,etal.ASCO2010Abstr.#1100.WangZH,etal.SABCS2011.#P5-19-06.正在进行的Ⅲ期试验CBCSG006：GPvsGT主要终点：PFS次要终点：ORR

紫杉醇

175mg/m2(3hr)吉西他滨

1250mg/m2

GT组(每周期21天)

GP组(每周期21天)

Day1:

Day1:吉西他滨1250mg/m2DDP75mg/m2(3hr)

Day8:吉西他滨

1250mg/m2随机均行常规紫杉醇的预处理ClinicalT:NCT01287624.18-70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗;紫杉醇新辅/辅助治疗>6个月1个可测量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价2010年一项汇总分析：伊沙匹隆联合卡培他滨治疗可提高TNBC患者PFS和ORRPerezE.A.etal,BreastCancerResTreat2010Jun;121(2):261-71.主要内容三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结靶向治疗进展DNA损伤修复药物抗EGFR抗体抗血管生成剂雄激素受体拮抗剂表观遗传调控剂吉西他滨/卡铂联合Iniparib：原理与基础Ellisen

LW.CancerCell.

2011

Feb15;19(2):165-7.PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶HR：同源性整合DNA损伤治疗联合PARP抑制剂能增强细胞毒作用，使更多细胞进入“不修复”通路引发思考吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC

研究设计多中心随机化Ⅲ期研究

吉西他滨1000

mg/m2,IV,d1,8;卡铂AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组

RN=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC*)q3wIV期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层

一线

二/三线

主要终点：OS,PFS两者之一达到即为阳性次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学疾病进展后允许交叉至GCI组O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS

(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007ITT人群总缓解率两组相近N（%）GC组（N=258）GCI组（N=261）完全缓解4(1.6)5(1.9)部分缓解74(29)83(32)疾病稳定89(35)99(38)疾病进展62(24)62(24)不可评估29(11)12(4.6)疾病稳定＞6个月14(5.4)19(7.3)总缓解率，n(%)(95%CI)78(30)(25-36%)88(34)(28-40%)临床获益率，n(%)[CR+PR+SD(＞6月)]92(36)107(41)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007探索性分析：

二/三线ITT人群GCI组有潜在获益O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007研究结论根据预设标准，GC联合Iniparib未能延长PFS或OS根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS、OS表明二、三线人群的疗效有潜在获益

为进一步明确哪些患者能从Iniparib获益，正在进行相关分子标记物分析

O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007研究启示Ⅱ、Ⅲ期研究结果不一致，可能的原因：患者基线特征存在差异BRCA1相关乳腺癌具体例数不清楚基底样乳腺癌具体例数不清楚三阴乳腺癌亚型不可能是PARP抑制剂唯一的选择策略吉西他滨联合卡铂作为三阴性乳腺癌的治疗方案具有一定的疗效研究者继续探索分子亚型，希望找到真正有效的特定人群HopeS.RugoSABCS2011YIR04G6.15.2011伊立替康联合西妥昔单抗：II期研究入组标准病灶可测量的MBC既往接受过蒽环类和/或紫杉类化疗n=19，其中TNBC11例(58%)11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27%HobdayTJ,etal.ASCO2008Abstract1081.药物剂量(mg/m2)途径给药时间伊立替康80静脉d1,d8;q3w西妥昔单抗首剂400之后250静脉d1qw；q3w吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗入组标准≥18岁的男性或非孕女性病灶可测量(RECIST)且无HER2过度表达或基因扩增的MBC预期存活>3个月PS0-1未接受过治疗，新诊断为MBC或完成新辅助或辅助化疗中主要全身治疗后诊断为MBC≥6个月LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：一线治疗n=30，其中TNBC13例(44.8%)给药方式主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、安全性药物剂量途径给药时间吉西他滨1500mg/m2静脉d1,d15;q4wnab紫杉醇150mg/m2静脉d1,d15;q4w贝伐单抗10mg/kg静脉d1,d15;q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析单中心、开放标签的II期研究LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：一线治疗

a根据RECIST，病灶缩小<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)疾病稳定

(SD)a5(17.2%)2(13.4%)疾病进展2(6.9%)2(13.4%)临床获益率(CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18个月PFS率95%CI18.86.6-35.810.6%0.6-36.818个月OS率95%CI77.2%51.1-90.5%82.5%46.1-95.3%LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：一线治疗LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.1.000.750.500.250.0006121824时间(月)PFSP=0.707ER阳性三阴性月PFS(%)95%CI664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS：10.4个月(95%CI：5.6-15.2)贝伐珠单抗一线治疗MBC的III项关键性临床研究研究名称E21001AVADO2RIBBON-11荟萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化疗化疗+BPFS(全组)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2HR0.480.670.690.640.64N(TNBC)110122525950874696258363PFS(TNBC)5.310.66.18.14.26.16.26.55.48.1

HR0.490.680.720.760.65进展风险51%32%28%24%35%a分层分析；b未分层分析P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类1O’Shaughnessyetal.SABCS2009;2Glaspyetal.EBCC2010

贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他赛75-100mg/m2d1,8q3w吉西他滨1250mg/m2d1,8q3w卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3w长春瑞滨30mg/m2d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)R化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌接受过一次化疗未接受过抗-VEGF治疗N=684

紫杉类或吉西他滨或卡培他滨或长春瑞滨研究者决定化疗方案2:1分层因素：化疗方案从诊断到第1次进展时间ER/PR状态BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14(Epubaheadofprint)RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群

PFS显著获益，OS有延长趋势

BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14(Epubaheadofprint)RIBBON-2：贝伐珠单抗二线治疗MBCBrufskyetal.ASCO2010TNBC患者的PFS获益比非TNBC患者更大中位PFS(月)(n=159)HR=0.49

95%CI=0.33–0.74(n=498)HR=0.89

95%CI=0.71–1.1051%11%签署AR筛查知情同意书:签署治疗知情同意书(N=28):入选标准：