脂肪性肝病综述

脂肪性肝综述一概过去脂肪肝被认为是一种较常见的肝脏代谢性疾病，现在看来脂肪肝是一种多病因引起的肝细胞内脂质堆积和中性脂肪在干细胞内弥散性浸润所致的肝脏脂肪变性为特征的临床病理综合征，是一种病理学的概念。正常肝脏的脂肪含量约占肝脏湿重3%~5%，其中以磷脂最多，还包括甘油三酯和胆固醇（大多未酯化）等。正常情况下，脂肪的消化、吸收、氧化、转化以及分泌等过程保持动态的平衡。如果脂肪含量超过肝湿重的5%，或在组织学上超过30%以上的肝细胞有脂肪性且弥散分布于全肝时，就称之为脂肪肝。严重者脂肪肝含量可高达40%~50%。大多数脂肪肝是由于甘油三酯堆积在肝细胞内所致，在此讨论的脂肪肝亦属此类。脂肪性肝病fattyliverdisease则是一种临床概念，系指病变主要在肝小叶，以弥散性肝细胞大泡型脂肪变为病理特征的临床综合征理上包括单纯性脂肪肝肪肝炎肪肝纤维化和脂肪性肝化四种类型前临床上根据患者是否有过量饮酒史将脂肪肝分为非酒精性脂肪性肝病nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）酒精性脂肪性肝病（alcoholicfattyliverdisease,，建成酒精性肝病酒精性脂肪肝随着疾病的发展依次表现为单纯性脂肪肝nonalcoholicfattyliver，NAFL酒性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatosishepatitisNASH肪性肝纤维化和肝硬化，但为叙述方便，仍将两者合在一起。脂肪肝的流行状况并不非常清楚，由于调查的时间、样本对象、年龄和性别图同果也不一致，一般来说青少年发病率低，成年人发病率较高，男性高于女性，而机关干部、商人中男性发病率更高，这与职业饮酒有很大的关系。二关词脂肪性肝病

病因

病理

病机

临床表现与诊断

治疗三脂肝病学脂肪肝的病因学包括脂肪肝的致病因素和诱因两个方面。病因的种类很多，大体分为营养性、化学性、内分泌代谢性、生物性、遗传性、免疫性以及精神、心理和社会性因素等几大类。、营性素1.1营不良：营养不良是一种慢性营养缺乏病，主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白质所致。根据临床表现养不良分为消瘦性、水肿性和混合性三种瘦性主要是长期处于饥饿状态会因低血糖刺激交神经加脂肪分解诱发脂肪肝水肿型主要是蛋白质摄1入不足所致，出现肝细胞纤维化。混合性肝病即两种均缺乏的患者，多为大泡性病变。1.2肥病：肥胖是指体内过剩的脂肪组织蓄积状态，是由于长期能量入超所致。不管是体重的超标或腹部内脏脂明显增加是肥胖者短期内体重波动过大都易诱发脂肪性肝病1.3全肠外营养：全胃肠外营养持续时间过长可导致一系列肝胆系统并发症，如肝纤维化肝化甚至肝细胞癌等少见的慢性不可逆性肝病成人中以肝细胞脂肪变和脂肪性肝炎常见。、化性病素2.1工毒物：工业毒物可经皮肤、消化道、呼吸道进入机体导致肝脏损害。苯、二氯乙烷、二氯乙烯、钡盐等可引起单纯性肝细胞脂肪变。无机砷化合物，溴苯，四氯化碳、三氯甲烷、氯联苯、四氯乙烷、磷、铬等可以引起肝细胞坏死合并脂肪变。2.2药：肝脏在药物代谢中起着重要作用，大多数药物在肝脏内经生物转化作用而排出体外在药物的代谢过程中可由于药物本身或其代谢产物的作用对肝脏造成损害数十种药物可诱发脂肪肝。2.3酒精毒：嗜酒一直是欧美家脂肪肝和肝硬化最常见的病因，约的酒者并发脂肪肝原除考虑酒精身及其代谢产物所致外性酒精中毒梭伴随的营养不良等可能亦参与发病。此外，健康成人短期内大量饮酒也可诱发脂肪肝。、内泌谢素3.1糖病尿是一种常见以葡萄糖利用不良和血糖升高为特征的碳水化合物代谢紊乱性疾病临床中40%2型尿病合并脂肪肝大多为中度或中度以上脂肪肝，接受胰岛素治疗者脂肪性肝炎的发病率增加，若出现脂肪坏死，则继之可形成肝硬化。3.2高血症：脂肪肝患者各型高脂血症均可见，干系最为密切的为高甘油三酯血症，常伴同于肥胖和糖尿病高饮过分甜食以及酒精中毒均可诱发高脂血症进而参与脂肪肝的发生。3.3妊期出现的脂肪肝：妊娠期肝病可归纳为两大类：①合并于妊娠期的肝病，如妊娠期病毒性肝炎，肝硬化；②与妊娠有关的特发性肝病，如妊娠特发性黄疸、妊娠呕吐，妊娠期急性脂肪肝等。、生性病素生物性致病因素是肝病较常见的病因，主要包括病毒和细菌等病原微生物即寄生虫感染这致病因素主要引起肝胞变性坏死及炎症浸润各种嗜肝病毒引起的病毒性肝炎为国人肝炎最常见的病因。、遗因遗传因素直接致病主要是通过遗传物质基因的突变或染色体的畸变发生的它们主要引起先天性代谢性肝病。此外，某些家庭中的人具有患某种疾病的素质，如肥胖型糖尿病、原发性高脂血症等，此种现象称其为遗传易感性。、精、理社因近来随着生物医学模式向生物理会医学模式的转变精神心理和社会因素引起的疾病越来越受到重视有究明，现代花的工作环境、多坐少动的生活方式肪热量的膳食结构、以及生活懒散等因素与肥胖及其相关脂肪肝的发生有关。2、其慢性心肺功能衰竭通过缺血氧可导致肝细胞脂肪变性和坏死病肪肝综合征的发生则可能与血多环境因素有关疫因素括自身免疫和免疫缺陷均参与脂肪性肝疾患的发生和发展。总之，能引起脂肪性肝疾患的病因很多，在脂肪肝的发病中可以主要由一种病因引起，也可以由多种病因同时作用或先后参与脂肝的发生发展过程中病素也可能发生新的变化，因此无论在什么情况下，必须具体分析。四脂肝病学轻度的肝细胞脂肪变性，在大体上可无明显变化，当脂肪变性累及1/3以的肝细胞或肝内蓄积脂肪含量超过肝湿重的5%形成脂肪肝时脏肿大量加达3~6kg，但妊娠期急性脂肪肝肝脏大体形状和大小正常或缩小，重症者则明显缩小，可小至800g左右。肉眼检查或腹腔镜下，肝脏外观呈弥漫性肿大，边缘钝而厚，质如面团，压迫时可出现凹陷表色泽较苍白或带灰黄切面呈黄红或淡黄色，有油腻感切时硬度较正常者稍增加，刀面有脂肪沾染。光镜下肝细胞肿大，胞质内充满大小不等的脂肪空泡或脂滴。大部分病理脂滴弥漫分布于肝小叶中央区重整个小叶的大多数肝细胞均有脂滴沉积有时脂肪浸润呈灶状或不规则分布。当肝脏内TG含超过肝湿重的5%时，许多肝细胞相继出现脂滴。起初TG呈个无膜包绕的小球状，直径小至μm仅电镜下才能发现，位于肝细胞质无结构区域，胞核仍旧居中。当脂滴变多直径增大至5μm左时，光镜下可见脂滴呈串珠状聚集在肝细胞的窦面，进而肝细胞质内充满这些脂滴，此即小泡性脂肪变microsteatosis着内脂肪含量的增加个细胞内的小滴可迅速融合成直径大于25m的脂滴细胞核和细胞器被挤压移位至脂滴边缘是胞非脂肪部分的容积常无变化镜此种改变称为大泡性脂肪macrosteatosis一含脂滴的相邻肝细胞融合形成一个直径100μm或以上的脂肪囊肿部严重的脂肪性可并发脂肪性肝炎肝纤维化和肝硬化。电镜下肪肝时可见脂肪微囊泡在胞质和内质网中堆积，致使内质网发生泡囊化vesiculation尔基复合体内有脂滴积聚、肿胀；滑面内质网增生内质网数目减少且有脱颗粒；线粒体可增大、变形或破裂，嵴减少，基质变淡、扩张，出现包涵体，严重者线粒体破裂崩解。根据肝组织病理学改变，脂肪性肝病可分为四类：①单纯性脂肪肝，仅见肝细胞脂肪变性；②脂肪性肝炎，在脂肪变性的基础上伴肝细胞变性坏死和炎症细胞浸润，可伴有Mallory小和纤维化；③脂肪性肝纤维化，在脂肪肝特别是脂肪性肝炎的基础上出现中央静脉周围和肝细胞周围纤维化至管区纤维化和中央区汇管区纤维分隔连接脂性肝硬化为继发于脂肪肝的肝小结构改建小叶及再生结节形成肝胞小泡性脂肪变性常表现为单纯性脂肪肝大性脂肪肝如任其发展则可相继发生以上四种改变这改变合并存在。、单性肪根据肝脏脂肪含量占肝湿重的比例或肝活检组织病理切片脂肪染色镜检，可将脂肪肝分为（重含脂肪5%~10%重含脂肪湿重含脂肪或上）三种类型根据肝细胞脂变范围将脂肪肝分为常见的弥漫性脂肪肝见局灶性脂肪肝以及罕见的弥漫性脂肪肝伴正常肝岛据肝细胞内脂滴大小不同分为大泡性小泡性混合性肝细胞脂肪变性，灶性型和脂肪性肉芽肿主要见于大泡性脂肪肝。1.1大性脂肪肝3多由小泡性脂肪变发展而来，肝细胞之内出现孤立的直径大于25m的脂滴，肝细胞核被挤压而移位滴者甚至达4~5正常肝细胞大小而脂肪变性的肝细胞增大并类似脂肪细胞脂肪变性的肝胞在肝小叶内可呈向心性周性或弥漫性分布轻偶见散在性肝细胞或小灶状肝细胞脂肪变，主要分布于肝腺泡III区和II区严者脂滴弥漫性分布累及肝腺泡I区细死亡或脂肪囊肿破裂时脂肪离开肝细胞实内或门管区巨噬细胞吞噬。在门管区，炎症细胞和纤维化围绕着脂肪，形成脂肪性肉芽肿（fatgranuloma1.2小性脂肪肝肝细胞脂肪浸润特点为细胞内均匀分布许多直径3~5的细小脂滴，细胞核仍位于中央，肝小叶结构常无紊乱，多无炎症细胞的浸润或坏死常有受压现象。电镜下脂肪微滴可见于肝细胞浆溶体、滑和粗面内质网及高尔基复合体内。滑面内质网增生元及脂蛋白明显减少，线粒体增大变形，含层状结晶包涵体。1.3脂性肉芽肿在酒精中毒、糖尿病以及肥胖所致的脂肪肝患者，含有大量脂肪的肝细胞膨胀破裂，脂肪溢出，引起炎症反应，导致局灶性巨噬细胞和淋巴细胞及偶尔嗜酸性粒细胞浸润，围绕1个多个脂滴形成脂肪性芽肿肪性肉芽肿通常发生于中央静脉区在脂肪变性的肝小叶内，可为单个病灶或者成簇出现，有时每个小叶内可有数个肉芽肿。1.4局性脂肪肝与绝大多数脂肪肝肝脏实质内脂肪弥漫性浸润不同，局灶性脂肪肝的肝细胞脂肪浸润呈局灶性或斑片状改变，从而在肝实质内呈现假性占位样病变。、脂性炎脂肪性肝炎（）一种继发于肝细胞脂肪变性和细胞损伤的炎症和纤维化状态伴同于含脂肪的肝细死亡或脂肪囊肿破裂后可继发炎症症出的巨噬细胞有时含有来自红细胞和脂肪相互作用的蜡样质色素形成脂肪性肉芽肿周可见胶原沉积炎亦见于静脉周围区坏或损伤的肝细胞附近细胞包括分叶核细胞最常见于气球样变特别是含有Mallory小的肝细胞周围而细胞内有无脂滴并不重要认为脂肪性肝炎组织学特征主要包括肝细胞气球样变质内出现Mallory小中性粒细胞为主的炎症细胞浸润、静脉周围和细胞周围纤维化以及胆汁淤积等。2.1酒性肝炎酒精性肝炎的组织学特点为：肝细胞气球样变性及坏死；炎细胞浸润，通常以中性粒细胞为主；细胞质有凝聚倾向Mallory小出现频率高；细胞周围纤维化，产生了网络状结构病以小叶中央区最明显脂肪变常见，但程度不一常病变包括脂肪性肉芽肿、嗜酸性小体、嗜酸性颗粒样肝细胞、硬化性透明坏死和巨大线粒体、胆汁淤积、肝巨噬细胞增生胆增生淋细胞浸润细胞内铁颗粒沉积以及不同程度的静脉周围和细胞周围纤维化。依酒精性肝损害程度不同，肝细胞可有不同程度的坏死，以及与之相平行的局部炎细胞浸润轻者仅在中央静脉周围单个肝细胞成凝固性坏即形成嗜酸性小体实为细胞凋亡）和几个肝细胞散在性点状或灶性坏死；中度肝细胞坏死表现为多个小叶中央区受累。伴显著的肝细胞气球样变和小体及中性粒细胞浸润步展可见坏死累计全小叶形小叶中心—小叶中心及小叶中心—汇管区的桥接样坏死为变进展和肝硬化的预兆。2.2非精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（）指组织学特征与酒精性肝病相类似，但无嗜酒史的病4理状态。NASH的织病理学改类似酒精性肝炎，有中度或中度以上大泡性脂变伴肝细胞坏死和炎症等为除脂变和炎症外，应加肝细胞气球样变和明显肝纤维化此两特点。与酒精性肝炎相比，NASH的变较明显，而酒精性肝炎有较多的Mallory小形成及嗜中性白细胞浸润。的织病理学特征包括肝细胞损伤和脂肪变（脂肪肝（性粒细胞为主的肝实质炎性浸润和轻重不一的维化有可伴有Mallory小和糖原核与精性肝病相似，NASH的肪变主要以中—重度大泡性为主，可弥漫累及整个肝小叶。炎症通常见于小叶中心区尽管门脉及其周围时亦可累及细胞以中性粒细胞或淋巴细胞为主两者并存肝细胞损伤包括肝细胞性球样变伴或不伴有Mallory小电镜下肝细胞核内糖原常呈颗粒状而核周形成一环状征不是像胞质中糖原成簇状原在NASH中较之在酒精性肝炎中多见。、脂性纤化3.1脂肪肝伴肝星状细胞增生化胶原蛋白蛋白等细胞外基extracellularmatrix，ECM）成分在肝组织内多沉积，即形成脂肪性肝纤维化。肝纤维化时肝星状细胞增加2~3倍肝星状细胞活化为成纤维细胞合成胶原蛋白的能力增加倍肝织内胶原与非胶原蛋白比例增加50%。现知，各种病因所致肝纤维化主要有门管区和门管区周围纤维化、窦周纤维化、中央静脉周围纤维化以及胆管周围纤维化4种式。3.2窦纤维化窦周纤维化（perisinosodialfibrosis，PSF又称肝细胞周围纤维化、肝小叶内纤维化它脂肪性肝纤维化的常类型现为肝腺泡II区肪变或气球样变的肝细胞周围有ECM及lgA沉间隙毛细血管化内皮细胞筛孔总数减少及基膜形成。轻度PSF时小叶内网状纤维增多粗直原化有包绕一个或几个肝细胞的倾向，并伴有纤细网状纤维伸向肝细胞内之间，形成所谓鸡笼型chickenpattern）改变；中度PSF时胶原纤维沿窦周沉积绕肝细胞，并阻塞窦腔，镜下呈网格状或龟壳状区域内的肝细胞多变小并伴窦壁胞的增生重度PSF成片窦周纤维化成纤维网格眼中围绕的肝细胞显著萎缩变小至消失胶纤维常遍布小叶各区进一步发展可形成片状、灶状纤维化或纤维间隔，伴肝小叶结构紊乱多与汇管区周围或中央静脉周围纤维化同时出现。3.3中静脉周围纤维化酒精性肝纤维化可在肝小叶的任何部位发生，但最早期则出现在中央静脉即终末肝小静脉周围。中央静脉周围纤维化perivenularfibrosisPVF）又称中央性肝纤维化，是指在终末肝小静脉周围的2/3以范围有胶原纤维和纤维连接素等成沉积其纤维层至少厚达4m，通常伴有小中央区肝细胞周围纤维化。3.4门区周围纤维化门管区及其周围纤维化主要表现为局部大量的成纤维细胞增殖及ECM沉积。最初，增生的纤维自门管区呈放射状向小叶周围延伸后逐渐与邻近部位的纤维束连接起来者门管区无明显扩大，但胶原纤维增多、致密；重者门管区扩大，胶原纤维明显增粗、密集，纤维性间隔向小叶内呈放射状延伸侵蚀界板而分隔肝实质或肝小叶现种架桥纤维化分布，常无明显炎细胞浸润时小叶间动脉壁平滑肌明显增厚随门管区的扩大，周围肝细胞内因微循环障碍导致变性、坏死等二次损伤，形成恶性循环。、脂性硬在形态学上，根据结节大小可将肝硬化分为小结节型、大结节型和混合结节型3种脂肪性肝硬化形态学分类以小结节型为主见于混合型或不全分隔型特为中度或重5度脂肪变Mallory小体出现、死肝细胞周围中性粒细胞浸润以及肝小叶中心塌陷和纤维化。4.1酒性肝硬化典型的酒精性肝硬化为小结节性，表现为大小很均一的增生结节，一般直径小于3mm。增生结节完全被纤维组织带包绕，中央静脉已分辨不清，而纤维组织中心形成的静脉多见。肝脏的大小变化很大取决于纤化炎症和脂肪变的程度多数酒精性肝硬化的肝脏体积增大如炎症和血液循环障碍展形成小而皱缩变硬的萎缩性肝硬化外可见到酒精性肝硬化患者的肝细胞和肝巨噬细胞内有铁颗粒沉着沉积的铁可刺激纤维组织增生，加重肝硬化。4.2非精性脂肪性肝硬化提示非酒精性脂肪肝的组织学改变与酒精性肝病相似，均因人和因时而异。五脂肝发机、单性肪发机各种致病因素可通过以下一个或多个环节导致肝细胞内TG异堆积，即形成脂肪肝:①FFA输送肝增多，可来自饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加；②肝细胞合FFA增加或从碳水化合物转化为TG增多③脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少；④极低密度脂蛋白(verylowdensity，VLDL)合成或分泌障碍等一个或多个环节，破坏脂肪组织细胞、血液及肝细胞之间脂肪代谢的动态平衡，引起肝细胞TG的合与分泌之间失去平衡最导致中性脂肪为主的质在肝细胞内过度沉积形成脂肪肝之不论脂肪肝的病因如何，最终均可导致TG在细胞内沉积Wisse和等究认为，肝窦内皮细胞小孔(肝筛在脏的脂质代谢中起着重要作用，肝筛的改变可能参与酒精、四氯化碳性脂肪肝的形成。在酒精、四氯化碳的作用下，肝筛常先变多变大，结果导致从肠道而来的富含TG的乳糜微粒及其大的残核，经外周处理直接进入Disse间，结果肝细胞由此从血液中摄入大量TG，进而导致细胞脂肪异常沉积。此外，某些药物、激素和遗传等因素均可影响个体是否容易发生肝细胞脂肪变性。、脂性炎病制单纯性脂肪肝时伴存的胰岛素抵抗、血液和肝细胞内FFA增多、肝脏细胞色素P450(cytochromeP450，CYP)2E1CYP4A达增强、氧应激和脂质过氧化损伤、肠源性内毒素血症细激活及释放的细胞因主要为肿瘤坏死因子-,tumornecrosisfactor-)炎症介质相关性肝损伤及免疫反应异常等因素可致脂肪变的肝细胞进一步发生气球样变坏死同时吸引中性粒细胞和淋巴细胞趋化至肝小叶实质内而成脂肪性肝炎。此外，氧应激可通过形成活性氧，引起肝细胞内蛋白质和脂质变性并积聚进而形成Mallory小并发自身免疫反应含Mallory小体的肝细胞特别容易发生细胞凋亡。、脂性纤化病制与酒精性脂肪肝不同，非酒精性脂肪肝必须通过NASH一中间阶段过渡才能进展为肝硬化，提示导致脂肪性肝炎的各种因素及其所致炎症本身为脂肪性肝纤维化发生的前提条件。脂肪肝时肝组织内异常增加的脂特别是过氧化的脂、FFA,UCP-2基表达增强，以及可能并存的铁负荷过多现象，可通过增强脂质过氧化反应/或刺激Kupffer细释放系列炎症介质进促进肝细胞激活转化及合成大量细胞外基质果诱发肝纤维化甚至肝硬化。此外，肝微循环障碍、肝细胞缺血缺氧型组型纤溶酶原激活物抑制物6(plasminogenactivatorinhibitortype1PAI-I)成及释放增多，以及遗传和环境等因素也参与脂肪性肝纤维化的发生和发展。六临表与断、临表脂肪肝的病因不同，其临床表现也不尽相同，同时，也与肝脏脂肪浸润的程度有关。大多数病人并无症状，特别是轻度脂肪肝患者。中、重症患者，特别是病程较长者以肝脏肿大较常见，表现为轻度至高度肿大，肿大的肝脏边缘较钝、表面光滑、质地较硬而无压痛。少数病人有轻微的乏力及右上腹胀满不适；极少数病例可出现轻度黄疸、肝脏疼痛与压痛，偶有病人出现右上腹或中上腹痛，伴反跳痛热白细胞计数增高，酷似急腹症而进行手术探查，术中可见肝包膜紧张韧被牵拉，肝肿大成灰黄色活检显微镜下见无数脂肪囊肿破裂伴肝实质内炎症过此种情况多数是由于合并胆囊炎石以及胰腺炎等疾病所致。脂肪肝患者约8%可有蜘蛛痣，情好转后可消失4%脾肿大；部分患者伴有多种维生素缺乏而出现贫血、舌炎、口角炎、外周神经炎以及神经系统症状等。少数重度脂肪肝，特别是发生脂肪型肝炎和肝硬化者可以有腹水和下肢水肿。经治疗后上述症状可以很快消失。一般来讲，单纯性脂肪肝的临床症状轻于脂肪性肝炎NASH轻酒精性脂肪性肝炎。、临诊脂肪肝的诊断主要依靠病史、临床表现、实验室检查及影像学检查，特别是超CT检查，但要确切诊断则需肝组织活检。2.1病史：患者有长期的酗酒史或肥胖、高血脂症、糖尿病及长期应用皮质激素等原发病的病史和相关