中国慢性乙肝流行现状和药物经济学考量

中国慢性乙肝的流行现状1世界上20亿人感染过乙肝病毒（HBV）约4亿慢性HBV感染者25-33%患肝硬化或肝癌每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。

乙型肝炎病毒感染

世界上威胁最大的感染性疾病之一2中国是乙肝病毒感染与肝细胞癌发生

重灾区！！！HBV携带者的全球流行情况HBsAg携带者–流行情况 <2%

2–7%

>8%

资料不全原发HCC的年发生率病例数/100,000

人口 1–3

3–10

10–150

资料不全

WHO1999

HBV感染呈世界性流行中国仍是HBV感染和肝癌的高发区3中国乙肝病毒感染疾病现状仍很严峻我国属HBV感染高流行区一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%(Ⅲ)慢性乙型肝炎病人：3000万乙肝病毒感染引起的肝病和并发症，给病人造成巨大负担生活质量和期望丧失发展为肝硬化、失代偿肝硬化、肝癌给个人和国家带来沉重的经济负担肝硬化和肝癌的治疗费用远大于慢性肝炎的治疗费用45中国各类乙肝病人每年平均医疗费GuanZQ,etal.JClinGastroenterol,2004,38(Suppl):S175-178我国每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌)直接经济损失约1122.8亿人民币。2002年我国人均收入4573.863元人民币，相当于2500万人的工资，相当于136亿美元(1美元=8.27RMB)慢性乙肝代偿性肝硬化失代偿肝硬化肝细胞癌

1176.4671531.04514073.76839208.923乙肝类别每年平均医疗费(元)6中国各类乙肝病人每年平均经济损失(元)陈兴宝,等.肝脏，2002,7(2):79-81我国每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌)经济损失约9151亿人民币，相当于2.25亿人的工资。抗日战争直接损失1000亿美元，间接损失5000亿美元慢性乙肝代偿性肝硬化失代偿肝硬化肝细胞癌合计2047736323367533826730477乙肝类别直接医疗费直接非医疗费间接经济损失合计12648228672132618497174741625158197355912299620411875144581417910431共调查1395例慢性乙肝，来自1所市级、1所区级传染病院、2所市级综合医院7WPRO控制乙型肝炎目标

2005年9月至2012年西太地区国家5岁以下儿童的HBsAg携带率降至2%，最终目标是降至1%8卫生部2005~2010防治乙型肝炎的具体目标

5岁以下儿童乙型肝炎表面抗原携带率降至1%以下全人群乙型肝炎表面抗原携带率降至7%以下全人群乙型肝炎表面抗原携带率已低于7%的省份，应进一步降低1个百分点2006年2月13日卫生部发布9药物经济学的考量109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:08PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3乙肝研究和治疗的进展澳大利亚抗原19651975血清疫苗重组疫苗IFN被批准1995恩替卡韦被批准2004/51985阿德福韦被批准派罗欣批准拉米夫定被批准12乙肝治疗：适应证批准和指南推荐情况批准情况:聚乙二醇干扰素-2a:美国、欧盟、中国和大多数亚洲国家聚乙二醇干扰素-2b:中国，土耳其指南推荐:2007年美国肝脏病学会指南:普通干扰素,聚乙二醇干扰素-2a,恩替卡韦,阿德福韦2007年美国Keeff专家建议:聚乙二醇干扰素-2a,恩替卡韦,阿德福韦亚太肝病学会指南2008:普通干扰素,聚乙二醇干扰素-2a,恩替卡韦,阿德福韦，拉米夫定和替比夫定13Chen,etal.EASL2005ParisHBVDNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素14肝硬化例数

%/年1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;HBeAg(+)

509 3 35 2.4(+)(+)2

134

6.8 3.5(+)(-)2

74

6.8 1.5HBeAg转换

269

8.6 21

0.9状态例数随访(年)HBeAg转换可以有效降低肝硬化的发生率15改善临床结局的治疗策略一线治疗

疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素

-2a或IFN理想的特点持续应答率高明确的治疗期良好耐受性和安全性生存HBeAg血清转换是否*二线治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物

理想的特点耐受性好不诱导变异

良好的安全性*orIFNcontraindicated/nottolerated16有限的治疗期更为持久的应答

(HBsAg消失/血清转换)不诱导抗药变异药理学改进，能做到1周1次给药与核苷酸类似物相比，不良反应较多CHB现行治疗的优点和局限比IFN更经济(如果仅给药1年)耐受性好持续应答虑比IFN低长期治疗抗药变异风险增加对发生拉米夫定抗药有效诱导变异低比拉米夫定更昂贵应答的持久性，长期安全性和

抗药风险尚不清楚拉米夫定阿德福韦有限的治疗期更为持久的应答

(HBsAg消失/血清转换)不诱导变异峰值相关的不良反应IFN派罗欣17三类干扰素的血药浓度025507510012515000.81.8第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)时间（小时）02550751001251500510152025派罗欣®第二代聚乙二醇干扰素α-2a

（40KD）025507510012515002681214标准干扰素时间（小时）MTTFSSW104Nieforthetal.,ClinPharmacolTher.1996.Xuetal.,Hepatology.1998.时间（小时）MTTFSSWMTTFSSW168注射??18聚乙二醇干扰素a2a(派罗欣)较普通干扰素

药代动力学显著改善时间血清IFN浓度(U/mL)1周Kozlowskietal.BioDrugs2001;PerryandJarvis.Drugs2001;Glueetal.ClinPharmacolTher2000较高剂量的传统IFN派罗欣传统IFN1925%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg转阴率(%)HBeAg转阴率派罗欣在各项指标上均优于普通干扰素n=46n=51n=51n=51HBVDNA转阴率ALT正常率HBeAg转换率25%25%n=46n=46n=51n=4620成本效果分析(HBeAg+)终生费用（元）30岁时期望寿命（年）C/E或Δ(C/E)

CEC/E派罗欣1年141,16828.065,032拉米夫定1年126,10027.224,632拉米夫定2年129,07427.294,729拉米夫定3年130,64027.414,765拉米夫定4年131,88527.514,793

ΔCΔEΔC/ΔE派罗欣vs.1年拉米夫定15,0690.8318,111派罗欣vs.2年拉米夫定12,0940.7615,824派罗欣vs.3年拉米夫定10,5280.6416,406派罗欣vs.4年拉米夫定9,2830.5417,13721根据WHO成本效果阈值判断标准，使用聚乙二醇干扰素α-2a相对于使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎具有更好的成本效果

非常具有成本效果成本效果

不具有成本效果人均国内生产总值(GDP)1×GDP3×GDP18,665元(2007年人均GDP)55,995元16406元/3year1.WHO.URL:/choice/costs/CER_thresholds/en/2.国家统计局.2007年国民经济和社会发展统计公报.2008年2月28日17137元/4year15824元/2year18111元/1year22102030派罗欣®治疗合适HBeAg阳性乙肝患者

12％1998年拉米夫定1980’sIFNαHBeAg阳性乙肝的血清转换率

(%)22%19%41%40506053%派罗欣®－是目前乙肝治疗疗效最高的药物32%2005年派罗欣®2312*所有数据均显示为自基线log10

的降低治疗时随访HBVDNA均值(log10cp/mL)246810061218243036424854606672-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P<0.00172周时HBeAg血清转换率PEG-

IFN2an=271n=271n=272PEG-

IFN2a+LAMLAM周结束时HBVDNA水平未能较好预测

PEGIFN-2a(40KD)72周HBeAg血清转换Lauetal.NEJM20052442%40%PEGIFN-2a治疗HBeAg阳性慢性乙肝

HBeAg血清转换率停药后继续升高32%

HBeAg血清转换率(%)72/271n=69/172n=73/17248周72周96周时间Lauetal.EASLannualmeeting2006.

初期研究进入长期研究(86%)延迟应答病人持续应答病人67个研究中心中54家参加长期随访，814例患者中486例(60%)入选该长期研究，其中172例为PEGIFN-2a单药治疗59/6914/10325PEGIFN-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝

HBsAg清除率停药后继续升高HBsAg清除的患者

(%)治疗停止后时间(年)PEGIFN-2a+/-LAMLAM3%6%8%11%2%HBsAg清除率继续升高0%0%0%051015123412340/859/23013/23018/23025/2300/850/852/85CDBAC/DHBsAg清除的基因型26派罗欣的治疗可获得HBsAg血清转换，

这是接近乙肝“治愈”的状态Marcellinetal.NEJM2004;351:1206–17Lauetal.NEJM.352;26:2682-95*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换；HBeAg阴性乙肝：HBVDNA和ALT联合应答27总结1慢性乙肝仍是我国急需解决的重大疾病，对患者个人和国家均带来沉重的经济负担由于慢性肝炎的治疗成本较肝移植和肝癌的治疗成本低的多，因此早期抗病毒治疗非常关键，可以显著减少肝并发症，减少因肝移植和肝癌治疗的庞大费用。28总结2派罗欣较普通干扰素和拉米夫定疗效显著提高，在所有抗病毒药物中取得最高的HBeAg转换率，疗效可以达到53％派罗欣治疗有效的病人中有9-11％的病人可以取得HBsAg转换，而拉米夫定取得HBsAg转换的发生率为0％。没有拉米夫定等药物发生病毒变异的风险29Thanks!309、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。***2/3/20235:06:08PM11、人总是珍惜为得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。***Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努