级常用临床科研设计方案

2023/2/41

常用临床科研设计方案

2023/2/42我国科技论文的现状我国的科技论文和发达国家的差距主要表现在以下方面:1.论文数量与先进国家相比相差较大2.论文质量有待提高3.我国科技期刊的影响力较小4.高等院校论文差距不小2023/2/43临床科研设计的基本原理2023/2/44常用临床科研设计方案

在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成临床科研工作具有重要意义。

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常用的临床科研设计方案有以下几种：

随机对照试验(RCT)

前瞻性研究:交叉对照试验

前-后对照研究

队列研究

回顾性研究：病例对照研究描述性研究：横断面研究一级设计方案二级设计方案三级设计方案叙述性研究：

病例分析

病例报告专家评述四级设计方案返回2023/2/46

一、随机对照试验（一）概述

随机对照试验(randomizedcontroltrial，RCT)是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床研究的最佳方法，也是评判一项临床研究质量好坏的金标准，同时也是近几十年来临床研究的重要进展之一。随机对照试验用于临床医学研究已有50多年的历史。

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在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。而RCT的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。随机对照试验2023/2/48（二）试验设计1、设计模式

按事先规定的诊断标准(入选标准、排除标准)，选择合格的研究对象，将研究对象按照随机化的方法分为试验组(又称干预组)和对照组，然后分别给予两组不同的处理措施，在一致的条件和环境下，同步观察试验效应，并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡量和评价，并比较两组疗效的差异。随机对照试验2023/2/49|O|NRTC|O|NeD(有效）D(无效）D（有效）D(无效）随机对照试验设计模式

随机对照试验2023/2/4102、资料整理模式及效果评价结果＋－合计试验组aba+b

对照组cdc+d

合计a+cb+da+b+c+d求相对危险比：〔a/（a＋b）〕/〔c/（c＋d）〕，求X2

观察结果的指向前瞻性2023/2/411（1）.研究目的的确立

（2）.研究对象的选择

临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同：①某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人；②疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群；③验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。

3、RCT设计的主要内容和步骤随机对照试验2023/2/412（3）样本含量的确定

（4）随机化分组

它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使除研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产生。（5）盲法设计(blinddesign)盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生的观察偏倚。随机对照试验2023/2/413（6）观察内容①干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。随机对照试验2023/2/414②观测指标：应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、死亡、病残、有效、无效等）。为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一致，对两组的访视应同样重视，在询问症状、体征检查及实验室检查方面要同等对待。（6）观察内容随机对照试验2023/2/415③观察期限：可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治疗可预测的效果，规定试验的观察期限。通常不宜过长、过短，过长可能会造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。但是，也不能忽视对于某些慢性病的远期疗效的观察与评价。总之，要依具体的病种和具体的治疗试验情况而定。（6）观察内容随机对照试验2023/2/416（7）依从性(compliance)

每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。为保证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计中要采取措施，确保研究的参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。随机对照试验2023/2/4173、常用的统计学方法

在RCT设计中，往往根据研究目的、观察指标以及有关的影响因素，以选择相应的统计学方法。（1）资料的收集和整理

按研究设计规定的项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质基础，更决定着研究结果的真实性。

随机对照试验2023/2/418（2）计数资料

是指将观察对象按两种属性分类，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、无效等，最后清点的是研究对象的个数，且结局只有两种情况。RCT试验中，有关计数资料的比较分析，通常转化为率。如果是两组间率的比较，则将资料整理成四格表形式（见表一），采用四格表χ2检验或四格表χ2检验的校正公式；如果是多组间率的比较，则要采用行×列表资料χ2检验，但行×列表资料χ2检验只能得出总的结论。如果得出的结论是有差异的，只能说明多个组中至少有两个组彼此之间有差别。若要进一步分析每组间的差别，还要把行×列表进行分割，使之成为非独立的四格表，再进行两两比较的χ2检验。在RCT试验中，进行多个率的比较时，常不只满足于总体有差异的结论，往往需要知道两两之间到底有无差异。随机对照试验2023/2/419（3）计量资料

是指对某一个研究对象用定量的方法测定某项指标所得到的资料，一般均有计量单位。RCT试验中，两组间计量资料的比较，常用两组间均数比较的t检验；多组间均数比较常用方差分析及q检验。当然，如果资料不呈正态分布或方差不齐时，也可用秩和检验等非参数检验法。随机对照试验2023/2/420（4）等级资料

是指研究对象按多种属性(至少三种)分类，彼此之间互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为-、+、++、+++、++++等。在RCT试验中，等级资料的分析可采用Ridit分析及秩和检验。随机对照试验2023/2/421（5）生存资料

生存资料可选择生存率及时序检验等。（6）如果疗效的发生与某种因素有关，如疗效与药物的剂量、疗效与疗程的长短，疗效与患者年龄的大小等有关，对这情况作分析时，可采用线性相关分析。（7）如果疗效与多种因素有关，如患者的病情、病程、药物的剂量、疗程、有无合并症等，可作多因素分析。随机对照试验2023/2/422（三）适用范围

1.应用RCT最多的还是临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：⑴探讨某一新药或新的治疗措施是否优于传统的治疗措施，是否能提高对疾病治疗和预防的效果，从而为正确的选择治疗决策提供科学依据。应用的前提是目前不能肯定新疗法比旧疗法好，进入治疗组的患者接受新疗法治疗，对照组接受传统疗法治疗。例如新的抗高血压药(钙拮抗剂或转换酶抑制剂)与旧的抗高血压药(利尿剂或β-阻滞剂)长期抗高血压治疗效果比较的临床试验。随机对照试验2023/2/423⑵探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较：用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。⑶大样本随机临床试验：根据目前的信息，虽然现有的小样本RCT研究提示某种疗法对某种疾病可能有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。这就需要进行大样本的RCT。随机对照试验适用范围2023/2/424⑷不适于RCT的临床研究：①创伤较大的外科手术不适于进行RCT试验；②有些疗法虽未经RCT证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行RCT试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；③某些少见病也无法进行RCT，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作RCT。随机对照试验2023/2/4252.RCT还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中

从方法学角度来看，RCT是前瞻性研究的一个特例，是群体研究方法中的一种科学性很强的试验性研究。随机对照试验2023/2/4263.在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究

应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。如果从实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。2023/2/4271、优点（1）由于采用了随机分组和同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。（2）在有一定样本量的基础上，随机分配样本，特别是在某些情况下，将样本分层之后再随机分配，就能作到两组（或多组间）重要研究基线状况的相对一致性，保证了试验组与对照组的可比性，从而使研究结果有一定的真实性。

随机对照试验（四）主要优缺点

2023/2/428（3）研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性(internalvalidity)及外在真实性(externalvalidity)，都将是有保障和可靠的。（4）RCT一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。

2023/2/4292、缺点：（1）.病例的选择有时会有一定局限性，不能代表某些疾病的全体。因此，对于整个疾病的规律而言，其代表性及外在的真实性有局限性。（2）安慰剂使用不当，或研究某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，则会违背医德的原则。（3）随访时间较长，研究对象容易流失，就会影响结果的真实性。复杂，耗费人力、物力；

随机对照试验2023/2/430

但总的来说，RCT的优点是主要的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。

2023/2/431研究实例试验名称：以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较研究病种：伴心血管危险因素的高血压研究目标：比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影响研究实例试验设计：1、设计方法：前瞻、随机、双盲的大型临床试验2、患者例数：共入选6321名合格病例3、入选条件：①年龄在50-80岁，血压≥150/95mmHg,或平均收缩压≥160mmHg;②至少有1项心血管危险因素(高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等);③患者排除标准:恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近1年内有心脑血管事件病史。4、试验时间:1996~2000年。5、..试验方法：①两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次；②若降压幅度小于20/10mmHg或血压高于140/90mmHg则增加药物或剂量。分4步调整药物剂量；③若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg以上，则退出治疗；④主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。⑤分别在服药后1、6、个月和以后每6个月1次随访。（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）2023/2/434研究实例试验结论：

拜新同治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达73.3%，有更好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。2023/2/435心肌梗塞病人在家和在医院治疗的比较目的：急性心肌梗塞病人在家治疗和在医院特护治疗的比较。分组：选择438例合格病例先按年龄进行分层，然后再将各层随机地分为两组。方法：随机分配在家组在家治疗，分配住院者特护治疗。评估指标：病死率

RCT举例结果：表2300天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率≤60岁＞60岁合计随机分配死亡%尚存话%死亡%尚存话%死亡%尚存话%未明在家20（17）97（83）24（23）79（77）44（20）176（80）6

在院19（18）87（82）39（35）73（65）58（27）160（73）6合计39（17）184（83）63（29）152（71）102（23）336（77）12χ2df=10.03；NS*3.44；NS*2.67；NS*28天病死率：在家治疗组12%、住院组14%。

300天内病死率：在家治疗组20%、住院组27%，住院疗效≯在家疗效。考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、安全感强、饮食调节方便等。

结论：1﹚住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。2﹚＞60岁患者在家治疗疗效更好：

300天内病死率在家治疗组为23%、住院组为35%。返回2023/2/437注意事项1、试验组与对照组执行观察的同步性2、试验观察指标与判断标准的同一性3、试验期限的一致性4、试验期间的确定要合适交叉试验试验观察指标与判断标准的同一性

需要注意四个问题：A.统一观察指标与判断标准B.观察者与研究者的科学态度，排除任何有意无意的倾向性C.设计判断标准与观察指标时要注意其客观性、可重复性及可操作性D.盲法测量

返回2023/2/439二、交叉试验（一）概述

临床试验常用的RCT试验是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，然后在两组病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，这属于患者间的比较(betweenpatientscomparison)。但是，在某些情况下，为了更确切地进行处理措施的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者分别使用两种或两种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，还让患者作自身比较，这就是交叉对照(intersectioncontrol)的基本出发点。2023/2/440

交叉试验(cross-overdesign，COD)，是RCT的一种特殊类型，是将合格的研究对象分成两组（如A、B组），使用两种不同的处理措施，如第一阶段A组为试验组，B组为对照组，第二阶段两组交替，B组为试验组，A组为对照组，两个阶段之间要间隔一个洗脱期，最后将结果进行对比分析。

交叉试验2023/2/441

交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩”。可是同RCT试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至失访，均可能发生。2023/2/442（二）试验设计1、交叉试验的设计模式交叉试验设计根据决定受试者进入试验组或对照组的先后顺序的方法，分为两种类型，一种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进行安排，称为随机交叉试验；另一种由研究者安排（非随机），称为非随机交叉试验。前者可减少人为的偏倚以及药物的顺序效应。但是，不论分组方法如何，每组病例都必须接受两种不同的治疗措施，甲组先执行方案A，乙组先执行方案B，两组同期进行，然后交换进行观察各个时期的效果。研究中即保证了有组间对照，同时又有自身对照。交叉试验

交叉对照（cross-overdesigns）第一阶段甲组A疗法乙组B疗法B疗法A疗法间歇第二阶段51例61例组间自身2023/2/4442、交叉试验的主要内容和注意事项RCT试验的内容和步骤都适用于交叉试验，即制订严格的诊断、纳入和排除标准，选择合格的研究对象，盲法的应用等等。以下仅列出与RCT不同之处。（1）样本含量

仍然可用上述的计算公式计算，因为样本节约了一半，计算所得的n应减半，即n/2。（2）两阶段处理措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和观察期限均应完全相同，以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真实可靠。交叉试验2023/2/445（3）交叉试验在两个试验阶段之间有一个洗脱期(washoutperiod)，使第一阶段的处理措施的效应完全消失，然后再进行第二阶段的处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然会对第二阶段初期的效应发生影响，另一方面也可避免患者的心理效应。洗脱期的长短可根据不同的处理措施而定，要广泛的查阅有关文献或进行预试验后确定。交叉试验2023/2/446

如果是药物疗效试验，则需结合试验药物的半衰期，一般来讲至少需要5个半衰期的时间，理论上此时体内残留的药物只有给药时的3.125%，但由于患者的体质、肝肾功能的影响，每个人不尽相同。有时要作血中药物浓度监测来决定，或者适当延长洗脱期，以免第一阶段未排除的药物影响第二阶段，误认为第二阶段疗效较好。交叉试验2023/2/447（4）结果统计分析①分类资料的分析：因为一个受试者要先后接受两种处理措施，所以虽然是一个受试者，却可得到两种结果，自身就是一个“对子”，故在统计处理时采用配对卡方检验。如表2所示，凡方案A及方案B都有效的病例列入a格，方案A有效，用方案B无效者列入b格，方案A无效，方案B有效者列入c格，方案A及方案B均无效者列入d格。②定量资料分析：交叉试验所取得的数据多是定量资料，如血压值的改变，血糖值的变化等。此时可采用差值的t-检验、方差分析或秩和检验等方法进行比较。交叉试验2023/2/448

试验方案方案B合计有效无效方案A有效Aba+b无效Cdc+d

合计a+cb+dN表2配对卡方四格表观察结果的指向→（前瞻）

交叉试验2023/2/449（三）适用范围1.交叉试验设计适用临床治疗性研究，尤其适用于慢性疾病的治疗效果的观察，特别适合症状或体征在病程中反复出现的慢性病，如溃疡病、支气管哮喘或抗高血压药物的筛选等。临床上主要用于对症治疗药物效果的研究，也可用于预防药物的效果观察。2.并非所有疾病都能进行交叉试验研究，某些疾病可能一生只发生一次，如败血症、大叶肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用两治疗方法的对比，显然是不可能的。因而也限制了交叉试验的应用范围。交叉试验2023/2/450（四）主要优缺点1.优点⑴每个受试者都先后接受两种方案的处理，得到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。⑵患者自身前后比较，可消除个体间的差异，增加两组间的可比性。⑶随机分组可避免人为的选择性偏倚。交叉试验2023/2/4512.缺点⑴临床上只能用于慢性复发性疾病的对症治疗的研究，应用范围受限。⑵两阶段处理措施之间需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情（如高血压、糖尿病等）。⑶试验观察期限较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加。⑷受试者在第二阶段治疗前的情况很难完全与第一阶段治疗前的一样。⑸如果受试者病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间可能远远超过洗脱期所需的时间，拖延了研究周期。交叉试验返回2023/2/452三、自身前-后对照试验（一）概述自身前-后对照研究(before-afterstudy)也是RCT试验的一种特殊类型，它是将同一受试对象在应用处理措施前后的观察指标进行对比研究。在试验过程中，病人不分组，而是将试验过程分为前后时期相等的两个阶段，第一阶段，使用对照措施，第二阶段，应用试验性措施。自身前-后对照试验2023/2/453试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。2023/2/454（二）试验设计1、设计模式NNeE1DDE2DD被研究的对象合格病例第一种措施治疗时间结果(1)洗脱期第二种措施治疗时间结果(2)

自身前-后对照研究的设计模式自身前-后对照试验2023/2/4552、自身前-后对照研究的注意事项（1）在试验的前、后两个阶段病例不需再行分层，但第一阶段与第二阶段的观察期或用药期必须相等。（2）两阶段之间有洗脱期(wash-outperiod)，其时间的长短或是否必要，应根据处理措施的效应与研究的目的而定。如果是药物疗效试验则与交叉试验的洗脱期确定方法一致，洗脱期应规定在药物的5个半衰期以上。自身前-后对照试验2023/2/456（3）结果分析

①分类资料的分析：自身前-后对照分类资料的统计分析类似于交叉试验，因为同一受试对象先后接受两种处理措施，自身就是一个“对子”，故对其数据的分析应用配对χ2检验。对第一种措施及第二种措施均有效者为a，对两种措施的处理均无效者为d，只有一种措施有效者分别为b及c。总病例数为N。②定量资料的分析：可采用配对t检验、方差分析或秩和检验等方法进行统计分析。自身前-后对照试验2023/2/457第一种措施

第二种措施有

效无

效

合计有效ab

a+b无效cd

c+d合计a+cb+d

N=a+b+c+d观察结果的指向→（前瞻）

表3自身前-后对照研究设计结果分析表自身前-后对照试验2023/2/458（三）适用范围1.前-后对照研究多应用于治疗性研究，比较两种不同治疗方案的效果。在前-后对照研究中，通常有两个时间相等的治疗阶段，在前一个阶段内，可以使用一般治疗措施（备择方案）或安慰剂，但不能不作处理而只作临床观察；在后一阶段则应使用新的研究措施（主研方案），治疗的时间应与前一阶段相同，等待前、后两个阶段的试验结束时，才算完成了治疗性试验的全过程。如受试者仅接受前、后两个阶段的一种治疗，则作退出处理，不宜统计分析它的结果。自身前-后对照试验2023/2/4592.由于同病例前、后对照研究中，每个病例必须要经过两个阶段不同的两种处理措施，因此，这种病例必须是慢性疾病，其病程较长，或是慢性复发性疾病，如风湿病、溃疡病、支气管哮喘、高血压等。3.仅有一种治疗措施，观察治疗前后的效果，则不能称为同病例前-后对照研究，例如服降压药后，观察治疗前后血压下降幅度，应属于描述性研究，而不要误认为是同病例前-后对照研究。自身前-后对照试验2023/2/460（四）主要优缺点1.优点：⑴每个受试者在整个研究过程中均有接受新疗法的机会。⑵自身前-后对照可消除个体间的差异而不需要分层，所需标本量小，统计效率较高。⑶同一受试对象先后接受两种处理措施，可消除自愿者偏差，有较好的代表性。⑷诊断标准，研究措施可以标准化，结果判断有一致的衡量标准。⑸可用双盲、随机方法安排第一阶段或第二阶段的处理措施，这样更有助于效果的比较。自身前-后对照试验2023/2/4612.缺点⑴自身前-后对照如果两阶段相隔时间太久，病情轻重不可能完全一致，可能影响两个阶段起始点的可比性。⑵研究病种的选择范围受限，只能用于慢性复发性疾病。⑶试验前-后两个阶段，若干患者有不同的并发症时，会对结果产生负面影响。⑷前后两阶段间的洗脱期如果过长，可能使部分病人的病情加重。自身前-后对照试验返回2023/2/462四、队列研究（一）概述

队列研究的论证强度较高，是一种有假设、无干预的一种前瞻性研究设计。队列研究是将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴露组（对照组），随访适当长的时间，通过追踪两组的发病或死亡结局，并比较两组之间结局的差异，来研究该(些)疾病与暴露因素之间的关系。2023/2/463因此，队列研究具有以下特点：①研究是在疾病发生前开始的，需经过一段时间随访观察后，才能获得发病的病例；②研究对象是按是否暴露于某因素来进行分组的；③随访过程研究者可通过调查与记录获得人群的暴露与疾病发生的动态情况；④从因果关系看，这是一种先有原因存在，再去追寻相应疾病结果是否发生即由因找果的研究。队列研究2023/2/464研究人群调查方向暴露疾病人数EEEDEDEDED前瞻性队列研究模式图随访观察队列研究2023/2/465㈡队列研究的种类

1.前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)：是指研究开始时暴露因素已经存在，但疾病尚未发生，研究的结局要向前随访一段时间才能得到，这种设计模式称为前瞻性队列研究，也称同时性或即时性队列研究。

队列研究2023/2/466前瞻性队列研究最大的优点在于不论是暴露资料还是结局资料，研究者都可以亲自监督获得第一手资料，因此这种研究偏倚比较小，而且可根据在随访期间暴露的变动情况选用适当的新的检测方法和观察指标。这种研究设计较类似于干预试验，在因果关系推断上作用较大。但前瞻性队列研究往往规模较大，需要观察大量人群并长期随访才能获得相对稳定的发病率，因此，该法的研究费用比较昂贵。队列研究2023/2/4672、回顾性队列研究(retrospectivecohortstudy)：又称历史前瞻性研究(historicalprospectivestudy)。这种研究在研究开始时暴露和疾病均已发生，即研究的结局在研究开始时已从历史资料中获得，而研究对象的确定与分组则是根据研究开始时已掌握的历史资料进行的，这种设计模式称为回顾性队列研究，也可称为非同时性或非即时性队列研究。这种方法的特点是研究时不需要等待疾病的发生，暴露和结局资料可在短时间内收集完成，并且可以同时进行。由于该研究也是一种由原因推断结果的研究，故从研究的性质上来说仍属于前瞻性研究。队列研究2023/2/468

回顾性队列研究在研究开始时，因为其暴露和疾病均已发生，因此，可迅速获得研究结果，这样可大大地节省研究的时间、人力和物力，但偏倚要大一些，因为这些资料是靠查阅过去的资料得来的。因此，这种研究方法多适宜于诱导期较长和潜伏期长的疾病，并且也常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。但在开展这种研究时需要注意，其所用的历史资料在收集时未受到研究者的控制，内容未必符合要求，所以回顾性队列研究仅在具备详细、准确而可靠的文字资料的条件下才适用。队列研究2023/2/4693、双向性队列研究(ambispecitivecohortstudy)：也称混合性队列研究，即在回顾性队列研究之后，继续进行一段时间的前瞻性队列研究。该方法兼有上述两种方法的优点，在一定程度上弥补了前两种方法的不足。因此，在实际工作中常常用到，适用范围也比较广。队列研究2023/2/470（三）设计要点1.确定研究内容⑴筛检研究对象与收集基线资料：①研究对象的筛检：②记录研究对象的有关情况：③详细调查暴露因素的量与暴露的方式：⑵确定研究结局（outcome）或终点（end-point）：

队列研究2023/2/471⑶随访内容与间隔的时间：队列研究中，对其成员的随访主要需收集以下几个方面的资料：①研究结局或观察终点：要逐一分析研究对象是否发生了研究结局？如果诊断不明，则需进一步进行确诊。②暴露因素测量：研究对象是否暴露某一因素？其程度如何？随访期间暴露因素的暴露情况是否有变化？③研究对象的其他有关因素：包括某些混杂因素的有无及变化情况等等。队列研究2023/2/4722.确定资料收集的方式队列研究的资料，无论是基线资料还是随访资料均应该通过多种途径来收集，然后进行交叉核对。常用的有以下几种途径：⑴查阅现成记录：包括一些常规的资料，如：出生死亡登记资料、各种人口与疾病统计资料、医院病历资料、尸体解剖报告、户口登记、人事档案与调动记录、各种团体的有关记录等等。⑵询问调查：⑶体检：⑷环境因素的监测：

队列研究2023/2/473（四）偏倚及其控制

队列研究由于其方法本身所具有的特点，使得其产生偏倚的可能性要比回顾性研究小一些。一般常见的队列研究中的偏倚主要有以下几种：1.失访偏倚失访偏倚是队列研究中最常见的一种信息偏倚，也是队列研究最重要的、而且最不易控制的偏倚。2.信息偏倚3.混杂偏倚队列研究2023/2/474（五）资料整理及效果评价

计算相对危险度（relativeriskRR）整理表

效果（疾病发生、效果（疾病未发生、治疗有效或发生治疗无效或未发生并发症）并发症）暴露于所研究的致病因素或ab

接受某种治疗或干预性措施未暴露于所研究的致病因素或

c

d

未接受某种治疗或干预性措施

研究时向：因果队列研究2023/2/475a/（a＋b）相对危险度（RR）＝──────

c/（c＋d）或比较两组发病或有效率，作X2检验，查表求Ｐ值。队列研究计算的发病概率与普通发病率有所不同，根据研究过程的不同，可以计算累积发病率或发病密度。队列研究2023/2/476（六）优缺点

队列研究能追踪观察疾病的发生、发展过程，能对暴露因素及其他影响因素进行追踪监测，因此，具有所得资料准确、可靠的特点；同时还可以直接计算发病率或死亡率与RR和AR。所以一般说，队列研究能直接检验疾病与病因之间的因果关系。此外，队列研究还能观察一种暴露与所致多种疾病的关系。队列研究2023/2/477

队列研究的不足之处，是研究所需的时间比较长，且工作量大，耗费多。因此，队列研究多适用于发病率高、潜伏期短的疾病，或者在病例对照研究已初步验证了病因假设的基础上，对某些疾病进行深入的病因探讨。同时，也可以应用于药物近期副作用的观察研究等。

队列研究2023/2/478例题:甲基多巴与抑郁症一组接受甲基多巴治疗（观察组）,一组以其它降压药治疗（对照组）。结果：疗程结束后，观察组有20例、对照组10例患者发生不同程度的抑郁症。

降压治疗后两组发生抑郁症的比较抑郁症＋抑郁症－合计观察组20(a)80(b)100(a＋b)

对照组10(c)90(d)100(c＋d)30(a＋c)170(b＋d)

200(N)队列研究实例2023/2/479计算结果:RR（相对危险度）＝2AR（归因危险度）＝0.1EF（病因学分数）＝0.33结论:①甲基多巴确有发生抑郁症危险，RR＝2。②甲基多巴的20％抑郁症发生者中有10％应归因于该药的副作用（AR＝0.1）。③高血压患者发生抑郁症的总病例中，有33％是由甲基多巴所致（总体EF＝0.33）。返回2023/2/480病例对照研究（case-controlstudy）

一、概述病例对照研究是将研究人群按是否患有我们所要研究的疾病分为病例组和对照组，然后再同时追溯这两组人既往暴露于某个或某些因素的情况，并比较他们之间暴露率的差异，以判断暴露因素与疾病有无关联的一种观察性研究方法。2023/2/481

病例对照研究的特征（一）本方法属于观察性研究方法（二）须设立不患所研究疾病的对照人群以作比较（三）在疾病与暴露关系的探寻顺序上是:先确定病人，再追溯可能与疾病有关系的因素，即由“果”

“因”，但必须确认暴露是发生在疾病之前（四）本方法能判定暴露与疾病是否有关联，但不能证明暴露与疾病的因果联系二、设计模式病例对照研究的结构模式未暴露暴露未暴露回顾病例对照暴露回顾调查2023/2/483三.资料的分析（一）描述性统计

1.描述疾病的一般特征：目的是要了解一下均衡性如何。

2.在成组匹配时，需要将所匹配的因素在两组中所占比例作出描述，检查是否按设计要求的那样取得了一致。（二）推断性统计主要是分析暴露与疾病的关联强度，检验假设。1.不匹配不分层资料的分析

(1)资料按每个因素分别整理成下面四格表形式疾病情况合计

病例

对照

暴露的特征有aba+b无cdc+d

合计

a+c

b+da+b+c+d=n

2023/2/485（2）

检验病例组与对照组的暴露率是否有差异及差异的统计学显著性，可用一般四格表的χ2或校正χ2检验。(3)计算暴露与疾病的关联强度

关联强度的指标是相对危险度（RelativeRisk_RR），即暴露组的发病率与非暴露组的发病率之比。它说明暴露组的发病或死亡概率为非暴露组的多少倍。 在病例对照研究中，由于我们得不到暴露组与非暴露组的观察人数，故不能计算发病率或死亡率，亦不能直接计算RR。但我们可通过计算OR来估计RR，那么什么是OR呢？OR=oddsratio

即称比数比（或比值比）。

2023/2/487比值(odds)是指某事物发生的概率与不发生概率之比。在表中，病例组有暴露史与无暴露史的概率分别为a/a+c和c/a+c.

其比值=a/

a+c/c/

a+c=a/c；同理对照之比值为:b/b+d/d/b+d=b/d 则比值比（oddsratioOR)=为什么OR能估计RR值？

如果两组发病人数都远较不发病者的人数少，则(a+b)中的a和(c+d)中的c可以忽略不计，于是：正好等于四格表交叉乘积

所以，当所研究疾病的发病率或死亡率不高，则比值比（OR）可以估计相对危险度（RR）。（4）相对危险度数值的意义

a)当RR=1时，表示暴露因素与疾病无关联。b)当RR>1时，说明暴露与疾病有联系；多称为正联系，即危险因素。c)当RR<1时，说明暴露与疾病有联系，多称为负联系，即保护因素。

2.匹配资料的分析

成组匹配资料的分析与非匹配资料分析程序相同1)配对资料整理表：病例合计EE对照Eaba+bEcdd+d

合计a+cb+dt=a+b+c+d2023/2/4912)χ2检验：校正公式：3)计算比值比：OR=c/b4)计算OR可信区间：四、偏倚及其控制

病例对照研究是一种回顾性、观察性的研究方法，较容易产生误差，但认为它不值得使用的看法是不正确的。病例对照研究中出现的偏倚可以通过谨慎的设计和分析来减少或防止。

2023/2/493一.常见的偏倚：（一）选择偏倚：这类偏倚或造成病例组与对照组之间暴露比的系统差别，或造成暴露组与非暴露组之间发病比的系统差别。2023/2/494

常见的选择偏倚有下列几种：1.住院偏倚：也叫Berkson偏倚2.存活引起的偏倚3.选择性转诊引起的偏倚4.检诊造成的偏倚5.无应答偏倚（二）信息偏倚

也称测量偏倚或观察偏倚，就是将一种信息错当成另一种信息了，可分为如下两类：1.非特异性错分：即某变量信息的错误不受其它因素的影响。常见于：不能精确测定的暴露，如职业暴露；不容易获得的信息，如人的行为、吸毒、性生活等，非特异性错分造成OR比实际的OR值低2023/2/496

指在某种情况下或另一因素影响才产生的错分。常见于：回忆偏性，病人倾向于尽力回忆可能的原因，且说得过份；病情带来的偏倚，使患病后改变了的习惯被看做了病之“因”；调查偏倚，由于调查环境、调查者的态度不同等因素导致应答出来的信息有偏倚，特异性错分造成的OR值与真实的OR值比较，可大也可小。2.特异性错分：2023/2/497（三）混杂偏倚：

混杂偏倚（confoundingbias)是指一个或几个变量，即混杂因子，掩盖了或夸大了暴露因子与疾病的真实联系。由此变量而引起的因果关系的曲解称为混杂偏倚。起混杂作用的混杂因子必须与我们所研究的疾病和暴露均有联系，而它本身往往就是一个该疾病的危险因素。它的分布在暴露组与非暴露组之间是不均衡的。混杂作用有正、负之分。2023/2/498横断面研究概述：横断面研究是在某一时点或相当短的时间内对某一人群疾病（或事件）的患病（或发生）状况及其影响因素的调查分析．由于在短的时间内，如一天、一周、或一月，调查的又是患病现状，因此又称现况研究，或现患率研究。2023/2/499横断面研究目的：现患调查是要了解某一疾病或事件的发生状况及其影响（暴露）因素。需根据不同的目的选用不同的指标。如：患病率、抗体阳性率、抗原或病毒携带率、其它生物学标志阳性率、疾病诊治率、疫苗接种率及伤残率等。现患调查按对象选择的不同方式分成两类：普查与抽样调查。现患调查所得到的疾病指标是某一时点或某一时期的患病率，而非发病率。应用范围：1、描述群体中疾病的患病率与感染率、事件发生率等。2、初步了解与疾病或事件发生的有关因素。3、初步评价疾病筛检与诊断、治疗和预防措施等在人群中的作用。4、研究人群中医疗卫生服务的需求及其质量的评价。横断面研究设计模式NNeNNeED(暴露与疾病都阳性)ED（暴露阴性，疾病阳性）ED（暴露阳性，疾病阴性）ED（暴露与疾病都阴性）2023/2/4102横断面研究优缺点优点：容易实施，如设计的好，研究对象的代表性好，一次研究可观察多种疾病（事件）的发生状况及多种相关的暴露因素。缺点：基本属于横断面的描述性研究，不能得出确切的因果关系；如大规模调查，需投入很多人力、物力。返回2023/2/4103临床科研设计基本原理一、临床科研设计的意义及现状1、临床科研设计的意义在于能用比较经济的人力、物力和时间，获得较为可靠的结果，使研究误差减至最低限度和求得一个关于误差大小的准确估计，以达到科研的高效目的。临床科研设计的意义2023/2/41042.临床科研的现状

近年来我国的临床科研水平已有了较大程度的提高，有越来越多的临床医生开始采用科学的方法来从事临床研究，并发表了许多高质量的研究论文。但我们还应看到，我们的研究水平与国外相比还有较大的差距，在我们国家发表的医学科学论文中，还有相当一部分存在着科研设计上的缺陷，有些甚至是致命的问题。

2023/2/4105二、临床科研设计的特点

1.临床科研与人道主义2.临床试验研究应是前瞻性研究3.临床研究中应注意发现及控制混杂因素4.临床研究中执行者多5.临床研究中的依从性6.标准化的处理措施不易保证7.临床科研的多中心、多层次2023/2/4106三、临床科研设计的重要组成部分

临床科研的重要组成部分是由三方面因素构成的，即研究因素、研究对象和研究指标（效应及观察指标）。（一）研究因素1.研究因素的性质研究因素一般多指是由外界强加给研究对象的，或者说研究因素就是指研究者所感兴趣的那些可能与疾病的发生、治疗、预后及预防有关的因素。如：生物性的、化学性的、物理性的及社会心理性的等。2023/2/4107（一）研究因素2.单因素、多因素及不同水平3.研究因素的强度4.研究因素实施方法的具体化标准化2023/2/4108（二）研究对象

临床科研的研究对象是病人，为保证临床科研能够获得有价值的科学结果，在研究设计时，我们必须制定统一的诊断标准，同时还应严格地规定研究的纳入标准和排除标准。2023/2/4109（二）研究对象1.选择研究对象的注意事项：（1）.入选的研究对象确能从科研中受益（2）.要重视研究对象的均衡性和代表性（3）.要尽可能获得最大疗效（4）.要选择依从性好的患者作研究对象（5）.研究对象的病情2023/2/4110（二）研究对象2.确定样本含量（1）估计样本量时，要考虑下述几方面问题a.该研究有效率的高低b.科研设计要求的精确度c.显著性水平或称第一类（α）错误出现的概率（即出现假阳性错误的概率，通常取0.05或0.01）d.第二类（β）错误出现的概率（即出现假阴性错误的概率，一般取β为0.2、0.1或0.05，1-β称把握度，即有80%、90%、95%的把握度）2023/2/4111

（2）样本量的估计方法a.查表法b..计算法应当注意，若在研究设计时，估计约有10%的患者在研究过程中出现不依从性，则样本量应增加相应的百分数。返回2023/2/4112（三）效应指标和观察指标

临床科研中的第三个组成部分是研究因素在研究对象身上表现出来的效应。研究人员运用具体指标来观察、测量各种效应。可以说后者只有通过恰当的指标才能表达出来。所以，在临床科研设计时，应当高度重视选择合理的观察指标。2023/2/4113（三）效应指标和观察指标1、选择指标应注意的条件⑴指标的关联性⑵指标的客观性⑶指标的准确性和精确性（真实性和可靠性）⑷指标的灵敏性⑸指标的特异性2023/2/4114（三）效应指标和观察指标2、指标的分类⑴计数指标是指将研究对象产生的效应按某种属性或类别分组的指标，如那些能以“是”或“否”回答的，并计算“是”或“否”反应各多少例的指标均称为计数指标。⑵计量指标是指那些能在研究对象身上测量出不同程度效应的指标，如身长、体重、脉搏、血压等。2023/2/41152、指标的分类⑶等级资料或半计量资料是指介于计数资料和计量资料之间的一种资料，如治疗观察使用的治愈、显效、好转、无效；检验中表示某些反应使用的“－、±、、、”等指标属于这类指标。这类指标按其属性是计数，但具有连续性和等级性质。2023/2/41163.指标的数目

在一项临床研究中采用的指标数目没有具体地规定，需据研究的目的饿而定。由于人是一个复杂的有机体，效应的表现可能是多方面的，因而观察的指标也可以有多种。但并不是说越多越好，重要的是要采用能反映效应本质的指标。2023/2/41174、增强主观指标客观性的方法

在研究中，将入选的研究对象按着随机化的原则进行分组，并采用盲法进行观察等措施都是为了消除研究对象心理因素和观察人员主观因素的影响，增强主观指标客观性的方法。2023/2/41185.规定指标观察的常规

在临床科研设计中，除了能够保证选择较敏感和客观正确的指标外，还应对所选的指标规定出正确的观察方法、观察标准、观察时间、观察间隔、观察次数、观察期限以及记录方法并制定记录表格等。返回2023/2/4119四、临床科研设计的三项原则随机、对照、盲法是临床科研设计的三项基本原则。（一）对照的原则1.设置对照的意义

任何科学研究都必须通过对比才能鉴别研究因素与非研究因素的差别，才能消除和减少研究的误差，得出可靠的研究结果和结论。2023/2/4120霍桑效应

是指患者成为研究中受到注意的目标，因而改变了他们行为的一种倾向，这些改变与他们正在接受的干预措施无关。这种行为的全部原因是什么还不清楚。但是，如果能像治疗组一样关心对照组病人，那么霍桑效应在比较中就能予以抵消。如某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位,而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时也会因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。2023/2/4121（一）对照的原则2.对照的类型⑴同期随机对照1）设立同期随机对照的注意事项①两组应有统一的诊断标准；②确保纳入的研究对象均有同等机会被分配到试验组或对照组；③试验组和对照组的研究要同步进行；④应设立多中心对照；⑤保持两组组成人员条件的一致性；2023/2/4122⑴同期随机对照

2）对照组试验措施的选择①安慰剂对照（空白对照）安慰剂为不具有真正治疗或致病效应的制剂，此种对照可用来检验某种试验措施的效能。②治疗药物对照是指将合格的研究对象分为两组或三组，以比较两种（几种）药物对某种疾病的疗效。多用于新老药物疗效差别的比较2023/2/4123⑴同期随机对照3）同期随机对照的优点：研究中除了两组所接受的干预措施不同外，其余的条件基本上是一致的，所以，设计此种对照增加了两组的可比性，避免了选择性偏倚，使研究结果更具有说服力。2023/2/4124⑵自身对照

主要适用于慢性病对症治疗性研究。受试对象自身在试验的前后两个阶段，分别用不同的药物治疗，最后对比两种药物的疗效。前后两个阶段需有足够的间隔期。⑶历史性对照是指将新的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。显然，历史性对照是非随机分配和非同期的对照。2023/2/4125⑷非随机同期对照

这种对照是指试验的治疗组和对照组是在同时间、同地点选择的，但不是按随机方法分组的，而是由观察者主观指定的；或按受试者要求而分组的。它们主观认为试验组用的是“好药”，愿意在试验组，而不愿意在另一组。较易产生选择性偏倚，影响结果的真实性。2023/2/4126⑸交叉设计对照

交叉设计是随机对照设计的一个特殊例子。整个试验分为两个阶段，即先将研究对象随机分为研究和对照两组。设计的第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组人员均休息一段时间后再进入第二阶段，此时，原先的两组实行对换，使之每位研究对象均兼作研究对象的对照。

有后遗效应的药物不适合设立此种对照。2023/2/4127⑹潜在对照

是指某些临床科研设计也可以没有对照。因