Neratinib的合成工艺研究

主讲人：李星Neratinib的合成工艺研究目录Neratinib基本信息简介Neratinib合成路线研究小结一、Neratinib基本信息简介众所周知，乳腺癌是一种严重威胁这我们人类生命的恶性肿瘤疾病，早在上世纪90年代，癌症当中乳腺癌发病人数达到了世界前三，患乳腺癌而死亡的人数在全球排名第五。在女性恶性肿瘤疾病当中，乳腺癌发病人数超过了五分之一，在患有癌症死亡人数当中，乳腺癌死亡人数占到了14.1%。近些年来，我国乳腺癌发病率不断增高。来那替尼，是由美国Wyeth公司研发的不可逆表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，是不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，多靶点抑制HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶的活化，可用于治疗既往应用曲妥珠单抗靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。来那替尼是一种已在临床研究但未上市的药物，HER2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗标准治疗后序应用来那替尼治疗1年可能带来生存获益。最常见的不良反应是腹泻(3级以上占40%)。来那替尼(Neratinib)，别名(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺。来那替尼是乳腺癌靶向治疗新药，用于治疗HER2+/激素受体阴性(HR-)型乳腺癌患者。二、合成路线研究来那替尼结构式:

(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺合成路线一合成路线二合成路线三

由以上合成路线可知，方法一是先合成了一些原料，方法二和方法三的区别是引入的C-4和C-6侧链的顺序不同。在合成路线二中，它从4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰氨基喹啉开始，它首先与3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺在C-4位反应，然后在碱性条件下脱乙酰基，得到游离碱(IV)，然后在C-6位与(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯盐酸盐(Ⅶ)反应，得到那替尼。在合成路线三中，是从4-氯-6-硝基-3-氰基-7-乙氧基喹啉开始，先还原，然后在C-6氨基侧链安装3-氰基喹啉环，接着在C-4位引入苯胺得到来那替尼。

路线一、二和路线三中都需要4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯(VII)，但是VII的制备需要昂贵的起始材料VI即(E)4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸和具有很强的腐蚀性和毒性的草酰氯，并且酰基氯化物是不稳定的(如Scheme3中所示)，这些问题导致成本高、净化难。

基于以上合成路线，开发了一种新的方法，通过Wittig-Horner反应得到来那替尼，它是一个典型的通过磷酸盐和羰基化合物合成反式烯烃的方法（Scheme4）。合成路线四Wittig-Horner反应：用亚磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide与醛酮反应称为Wittig-Horner反应。反应机理实验过程：

在500mL甲醇中加入50.3g(0.22mol)二乙氧基磷酸乙酸乙酯，逐滴滴加到用25.0g(0.45mol)KOH和500mL甲醇、50mL水配制的溶液中，搅拌。将反应混合物回流10分钟，然后冷却到室温，加入浓盐酸使反应混合物的pH至1-2。蒸发溶剂，将残余物用丙酮萃取，除去丙酮，得到无色油状物二乙氧基磷酸乙酸，使用时不必进一步纯化。将其溶解在200mL无水四氢呋喃中，由此获得指定溶液A。溶液A在40℃下加入到由35.3gN,N-羧基二咪唑(CDI)溶解在500mL无水THF配成的溶液中，搅拌30分钟后，32.4g(0.073mol)6-氨基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉(IV)加入，在40℃下搅拌反应5小时。然后，将其倒入2.5升水中，将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空45℃条件下干燥，得到浅黄色固体VIII。

在0℃、氮气条件下，20分钟内将10.7mL(0.055mol)二甲氨基乙醛缩二乙醇滴加到13.2mL(6mol/L)的1:1盐酸中。然后将反应溶液加热至40℃，搅拌12个小时，然后冷却至0℃。此溶液称为溶液B。将21.3g(0.25mol)的乙醇钠、5.2g(0.125mol)氯化锂和31.2g(0.05mol)VIII溶解在300mL乙醇中，在0℃下搅拌30分钟。然后，将其冷却至-20℃后，将溶液B在10分钟内加入。然后加入500mL水和500mL乙酸乙酯，反应混合物在-20℃条件下搅拌进行3小时。水层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，合并后的有机层用水(3×300mL)和盐水(2×100mL)处理，并用硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，并且将黄色固体用CH3CN/THF重结