对〝仿制药受理技术要求〞相关要点的-李眉2015.11

对〝仿制药受理技术要求〞相关要点的解析主要内容第一部分:综合研究情况与法规要求第二部分:工艺研究第三部分:特性鉴定主讲人:李眉第一部分(信息S1/P1):

综合研究情况与法规要求原料药:共21个评价指标，分为5个否决项、1个较大缺陷项、15个一般缺陷项。制剂：共41个评价指标，分为10个否决项、2个较大缺陷项、29个一般缺陷项。

受理技术要求

省局受理情况、审查情况、申请人证明性文件、申报药品专利情况、特殊管理药品立项批复、原研药物基本情况、药包材证明性文件、立题合理性和参比品的有关资料。

主要检查仿制药注册申报所必须的各项证明性文件是否齐全，省局受理阶段是否按要求完成了研制核查、生产检查、注册检验和初审，申报品种的立题是否合理，对照研究选择的参比品是否合理，整体评价申报资料的完整性和可评价性。制剂相比原料药增加了所用原料药证明性文件的评价。重点关注之一:

立题合理性问题立题是药物研发工作的出发点和落脚点，研究项目的整体设计和实施都是围绕立题这一中心展开，通过系统、规范的研究和论证，说明项目立题成立、合理可行。立题审查是药品技术审评工作的重要环节，通过对申请事项的甄别和分析，评估其立题风险和合理性，为进一步的技术评价奠定基础。5受理技术要求

（原料药）S1.8立题合理性是否属于明确的立题不合理情况□是★

□否6受理技术要求

（制剂）P1.9.立题合理仿制药是否提供了以下方面的合理性依据P1.9.1活性成分的安全性/有效性P1.9.2剂型P1.9.3规格□是

□否★□是

□否★□是

□否★7（—）甄别确认申报品种是否属高风险、疗效不确切品种等

此类品种包括地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂、多组分生化药口服制剂以及中西药复方口服制剂等，如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等因其有效成分不明确，影响药品安全性的因素较为复杂且不能有效控制，或缺少系统规范的临床研究数据证明其安全性、有效性，甚至存在严重安全性问题。且临床上已有疗效明确、安全性较好的产品可以替代。根据CDE相关规定对其仿制、改剂型或变更申请，需暂停审评或建议不予批准8（二）甄别确认申报品种是否包含国家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分

1、申报品种包含国家已明令禁止、撤市药物成分时，如含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物，建议通过检索SFDA网站相关信息确证后，按相关规定不予批准。9（1）国食药监安[2011]55号文要求，自2011年7月31日，停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，撤销该药品批准证明文件，已上市药品由生产企业收回销毁。

国家局网站发布的含右丙氧芬的相关制剂包括：丙氧氨酚片与丙氧匹林片等。10（2）国药管办[2000]523号要求，自通告发布之日起暂停使用和销售所有含PPA的药品制剂，包括：复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊、复方氨酚美沙芬片（康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片）、复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆等。112、申报品种如包含国家暂缓审批或严格管理的药物成分，如含盐酸伪麻黄碱、盐酸克伦特罗（瘦肉精）等，经确认后，按中心相关规定作出相应处理。

根据目前中心规定（中心收文：【2010】766JSF），含有盐酸伪麻黄碱等易制毒类新药严格审评审批，存在技术问题一般不给发补机会，按不批准处理；对于此类药物的仿制、改剂型一律不批准；对于变更伪麻由植物提取变更为全合成，考虑到资源保护等原因，可以批准，并提倡对已上市含伪麻药物进行去氧肾上腺素的替代研究；其它变更事项一般不予批准。12

根据食药监办安[2011]44号“关于进一步加强盐酸克仑特罗监督检查的通知”精神（中心收文：药审中心【2009】1092JZ），所有含盐酸克伦特罗的药品一律不再批准。

克伦特罗即是通常所说的“瘦肉精”。它曾经作为药物用于治疗支气管哮喘，后由于其副作用太大而遭禁用。133、申报品种如包含国家特殊管理的药物成分时，如放射性药物、精神类药物、毒剧类药物、兴奋剂等，须关注是否提供了相应的证明性文件，并按相关规定做出处理。144、申报品种如包含国家禁止进口的牛源性成分，如天然牛黄等，经确认后，按国药监注[2002]238号文及中心相关规定,不予批准。

2002年,为防止疯牛病通过用药途径传入我国，国家决定禁止进口牛源性材料制备中成药15实例:盐酸丁咯地尔

α-肾上腺受体抑制剂，临床用于治疗间歇性跛行、雷诺综合征等外周血管疾病，也用于慢性脑血管供血不足引起的症状，如眩晕、耳鸣和定向力障碍等。

1976年于法国首次上市，后在欧洲、日本、美国、中国等30多个国家和地区上市。1617

法国药政当局在对丁咯地尔进行风险/效益再评价后，于2006年11月撤销了300mg规格的丁咯地尔片剂的上市许可，修订了150mg规格的丁咯地尔片剂说明书。欧盟药品管理局于2011年5月建议暂停使用含丁咯地尔的口服制剂，并最终于2011年11月宣布停止使用丁咯地尔制剂。

SFDA自2006年起，在网站陆续转发了国外药政当局对丁咯地尔制剂的一些再评价信息，并最终于2013年3月发布了停止生产销售使用丁咯地尔的通知。

以上各国或地区对盐酸丁咯地尔处置方式是源于盐酸丁咯地尔再评价研究结果，丁咯地尔具有神经系统和心血管系统不良反应的风险，并且此类风险超过了其有限的临床治疗效益。182008年至2013年期间，国内共提交了51

件该品种的注册申请,包括原料药、片剂、注射剂等，其中23件为注册分类6的仿制申请，28件为补充申请。

申请人在开展盐酸丁咯地尔仿制研究时，未首先追踪检索其最新的安全有效性信息，评价仿制立题依据的可行性，而是仅仅着眼于处方工艺、质量标准和稳定性等具体的药学研究，导致对化合物安全有效性的认知出现失误，整个仿制研究的立题依据出现重大问题。19（三）剂型的选择要有依据主要考虑因素：

1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质

2)临床治疗的需要

3)临床用药的安全性、顺应性

4)工业化生产的可行性20（1）基本剂型一般情况下，片剂和胶囊可视为基本剂型，一般不需要按新法规第四十七条的要求对改剂型的合理性进行评价。21（2）其它剂型

其它改剂型（如分散片、干混悬剂、口腔崩解片等）的品种，首先应根据具体的适应症、用药人群和药物性质等评价剂型的合理性。强调:现有产品基础上的优化

★安全有效性信息明确,且为临床治疗所要求的

★以临床治疗需求为导向,改剂型后具有临床应用优势

★采用新技术以提高药品的质量和安全性问题之一:分散片

对于申报的分散片，首先应判断化合物的溶解性，如果其溶解度属于药典凡例规定的“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”范围，基本认可该分散片剂型的合理性。对于尚未批临床的分散片，应严格按新法规关于剂型合理性的原则进行评价。23实例.磷霉素钙分散片

磷霉素（Fosfomycin）是从链霉素培养滤液中发现的一种广谱抗生素。磷霉素最早由美国MeeckSharpDohme公司和西班牙CEPA公司于1967研发成功，1972年11月在美国首次上市，1993年批准在国内生产，上市制剂有片剂、胶囊和颗粒剂。国内有申报分散片，规格0.25g，属化学药品注册分类5的新药，已于2007年9月获得临床批件。24

2014年9月16日化药药学二部召开了专业审评会讨论本品处理建议：因本品原料药在中国药典2010年版标准中表明为微溶于水，而药典附录制剂通则规定分散片中的药物应为难溶性的。近年来CDE一直以此为判断分散片剂型是否合理的依据之一，为保持统一尺度，本品应按剂型不合理处理,建议不批准。25问题之二:混悬剂

中国药典“附录IO口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂”规定：口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。水中溶解性好的药物，如双氯西林钠等，根据上述要求不宜制成干混悬剂，根据统一的审评尺度，建议结合研究中存在其它缺陷做出不批准处理。26问题之三:口腔崩解片

解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。工艺：湿法制粒----外加+内加大量高效崩解剂----加大片重；为掩盖苦味----加入大量矫味剂----加大片重。增加生产的难度和成本。研制单位将普通片一个剂量的药物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情况下,增加了患者用药的不方便性。27实例：利培酮

国外上市产品的剂型包括：普通片剂、分散片、口腔崩解片、胶囊剂和口服溶液等。规格:1mg。利培酮为抗精神病类药物，临床用于治疗急性和慢性精神分裂症及其他各种精神病性状态的症状，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状，也可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作。这类患者临床用药顺应性差，易出现拒绝服药、藏匿和吐药等问题。开发成口崩片临床用药后，药物在口腔内迅速崩解，随吞咽动作进入消化系统，有利于解决临床用药顺应性问题。28（3）注射剂剂型选择原则

无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使用的方便性

选择最优剂型注射剂剂型选择的原则

a、如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受湿热灭菌，则使用于开发成小容量注射剂或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在６以上（终端灭菌）

b、如果主药在水溶液中稳定，但不能耐受湿热灭菌，则不宜开发成大容量注射剂，可以开发成小容量注射剂；采用无菌生产工艺，其无菌保证值通常不超过３

c、如果主药在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂和大容量注射剂，可以开发成粉针剂；其无菌保证值通常不超过３

改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一:无菌保证水平不能降低。

剂型的选择

---应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。实例：奥扎格雷钠

国内上市产品的剂型包括小水针、大输液和冻干粉针剂等。目前已有研究显示奥扎格雷钠热稳定性较好，奥扎格雷钠注射液可以采用终端灭菌工艺，保证无菌保证水平（sterilityassurancelevel，SAL）≤10-6。故选择仿制奥扎格雷钠注射液,应采用终端灭菌工艺；而如果选择仿制注射用奥扎格雷钠并采用过滤除菌工艺，则显然不符合上述技术要求，所选择的仿制剂型不合理。32对于阿魏酸钠、甘草酸二铵、硫酸异帕米星等，其注射液(大输液或小针)可以耐受终端灭菌，若作成粉针剂，则无菌保证水平低于采用终端灭菌的注射液，属于剂型选择不合理，建议不予批准。33（四）规格的确定要强调必要性

和合理性

国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定:

药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。

申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。基于以上规定，确认存在以下情况的注册申请，与临床审评部门讨论确认后，建议不予批准：

（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；

（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市的规格，但该规格已不符合临床需要，不符合“不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量”原则的；

35（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。36

1)申报规格大于单次用药剂量，无法按原批准用法用量用药

例:注射用头孢拉定药典收载规格:0.5g、1.0g

已批说明书用法用量:

静脉滴注、静脉注射或肌肉注射。成人，一次0.5～1.0g，每6小时1次，一日最高剂量为8g。儿童(1周岁以上)按体重一次12.5～25mg/kg，每6小时1次。肌酐清除率大于20ml/min、等于5～20ml/min或小于5ml/min时，剂量宜分别调整为每6小时0.5g、0.25g和每12小时0.25g。

现申请增加规格:3.0g、4.0g

处理意见:

不批准，超过单次用量。2)

申报规格明显小于单次用药剂量若干倍，造成用药不便例:注射美洛西林钠舒巴坦钠申报规格:0.625g、1.25g、2.5g和3.75g。

2012年最新修订的说明书中用法用量为：成人剂量：每次2.5～5.0g（美洛西林2.0～4.0g、舒巴坦0.5～1.0g），每8小时或12小时一次，疗程7～14天。儿童剂量：1～14岁儿童及体重超过3kg的婴儿，每次给药75mg/kg体重，每日2～3次。体重不足3kg者，每次75mg/kg体重，每日2次。

临床专业审评认为，根据上述用法用量，0.625g规格低于成人单次最低用量。根据儿童用量，0.625g也仅能适合8Kg以下体重的婴儿，适用范围很窄。目前CDE提倡开发适合儿童用法用量的小规格，但建议小规格定为成人单次最低剂量的1/2，本品0.625g远远低于成人单次最低剂量的1/2。综上，建议不批准增加0.625g规格。403)申报规格无法按原批准用法

用量用药例:注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠

药典收载规格:1.0g、2.0g

已批说明书用法用量:

成人每日常用量为2～4g，严重或难治性感染，剂量可增至每天8.0g，上述剂量分等量每12小时静脉滴注1次。舒巴坦每日最高剂量不超过4g。儿童使用本品常用量为按体重每日40～80mg/kg，等分2～4次给药。遇严重或难治性感染，剂量可增至每日160mg/kg，等分2～4次给药。

现申请增加规格:0.6g、0.8g、1.6g、1.2g、1.8g、2.4g

处理意见:

不批准，非常规规格。

4)申报格浓度改变，可能影响药品的安全、有效性例:木糖醇注射液标准收载规格:500ml:25g、500ml:50g

已批说明书用法用量:

静脉滴注，一次25～50g。

现申请增加规格:

100ml:12.5g、100ml:20g

处理意见:

不批准。浓度升高，可能由于高渗导致安全问题。（五）相关辅料应用的安全性

了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。45

1、申报品种如含有国家限期使用的辅料，如气雾剂中氯氟化碳类物质抛射剂，建议确认后，根据国家局和中心相关规定,一律不再批准此类药物的仿制、改剂型、变更等申请，新研发药物需改用目前允许使用的CFCs等抛射剂。目前我国药用气雾剂中使用的CFCs主要有三氯氟甲烷（CFC11）、二氯二氟甲烷（CFC12）、二氯四氟乙烷（CFC114）三个品种。国食药监注[2006]279号“关于停止使用氯氟化碳类物质作为药用气雾剂辅料有关问题的通知”

462、国药监注[2002]238号文禁止将已发生疯牛病疫情国家的牛骨为原料制备的明胶用于药品生产用原料、辅料、赋型剂及空心胶囊。审评中对其它牛源性材料的使用，需要按照中心相关规定做出相应处理。473、申报品种如包括包合剂（如羟丙基-β-环糊精等）等特殊辅料，建议根据中心相关规定进行相应的技术审评，即：羟丙基-β-环糊精不宜广泛用作静脉注射剂中增溶剂：（1）对于拟用于危重疾病、且临床治疗周期较短的药物（如伊曲康唑、伏立康唑等），没有其它手段替代时，可考虑使用该辅料。同时，鉴于该辅料的特殊性，且国产羟丙基-β-环糊精尚处于临床研究阶段，其临床使用的安全性尚未完全得到验证，此类药物也需要进行规范的临床试验。48（2）在羟丙基－β－环糊精的临床安全性尚未完全确立之前，对于非危重疾病用药（如利福霉素钠、氟康唑等），如已有不使用该辅料的注射剂上市，或可用其它措施制备注射剂时，暂不宜使用该辅料作为增溶剂，建议暂停该类药品注册申请的技术审评，或建议修改处方。4950S1.10.1/P1.11.1是否与参比品进行对比研究S1.10.1是否与参比品进行对比研究□是

□否★重点关注之二:

参比品的选择问题51S1.10.2/P1.11.2是否与已进口的原研产品/原研本地化产品进行比较原料药为较大缺陷项，制剂为否决项原料药:S1.10.2是否与已进口的原研产品/原研本地化产品进行比较□是□否（如有）☆□不适用（如无）制剂:P1.11.2是否与已进口的原研/原研本地化产品进行了比较□是□否(如有)★

□不适用（如无）52S4.2.3与参比品的杂质谱对比研究资料

P3.2.4与原研产品的杂质谱对比研究资料S4.2.3与参比品的杂质谱对比研究资料□提供

□未提供★

P3.2.4与原研产品的杂质谱对比研究资料□提供

□未提供★注意:采用参比品进行对比研究，应注明参比品来源，除原研产品/原研本地化生产产品、ICH成员国仿制药的其他来源（例如国内首仿品、国内普通上市品等）,应选择“其他企业产品”项，同时填写生产企业名称及产品相关信息；如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“提供”；三项均未提供，选“未提供”。目前掌握的原则:原料药可采用已上市的原料药或者相应制剂进行对比研究；制剂应与原研产品进行对比研究。原料药、制剂同时申报，制剂进行了杂质对比。原料药可认可进行了杂质谱对比。实例.注射用盐酸吉西他滨---原研品（商品名:健择）产品信息：

生产厂家：Lilly；

规格：0.2g（按吉西他滨计）；

批号：C160927A;生产日期：2013.04；有效期至：2016.03；

S1.1受理情况S1.1.1药品名称S1.1.2受理号S1.1.3关联申请受理号S1.1.4附加申请事项□无

□非处方药

□减或者免临床研究

□其他S1.1.5注册类别是否正确□是

□否★S1.1.6药品注册申请表□提供

□未提供△S1.1.7生产现场检查申请表□提供

□未提供△S1.1.8研制情况申报表□提供

□未提供△56重点关注之三:

1、受理的情况（S1.1/P1.1）

1）按照受理通知书或申报资料封面上的信息填写药品名称、规格、受理号。原料药如有同期申报的制剂，制剂如有同期申报的原料药、辅料、包材及其它规格，同时填写关联申请受理号。

2）附加申请事项：按《药品注册申请表》第5条的内容填写，如同时申请非处方药，则选择从“□无□非处方药

□减或者免临床研究

□其他

”四个选项中选择“非处方药”，并将其前面的“□”变为“■”；如同时申请减或者免临床研究，则将“□减或者免临床研究”也变为“■减或者免临床研究”；如为其他申请事项，则在“■其他

”栏中填写具体内容。3）注册分类是否正确(P1.1.7/S1.1.5)：按照《药品注册管理办法》附件二中的有关分类要求，可在国家局网站上进行同品种查询，如符合化药6类的有关要求，则选“是”，如不符合，则选“否”。注册类别不正确时需加以说明。4）药品注册申请表、生产现场检查申请表、研制情况申报表：如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。2、审查情况（S1.2/P1.2）S1.2审查情况S1.2.1省局审查意见表□提供

□未提供△S1.2.2研制现场核查报告□提供

□未提供△发现的问题：

S1.2.3生产现场检查报告□提供

□未提供△发现的问题：

S1.2.4省所检验报告□提供

□未提供★

检验结论

□符合规定

□不符合规定★

59注意:

S1.2.3/P1.2.3

生产现场检查报告需说明是否对实际生产线进行了生产过程动态检查;明确动态检查的工序，动态检查需对至少一步以上生产工序进行检查。仅对原料药和制剂包装工序进行动态检查不予认可;生产现场检查报告需明确生产现场检查时样品三批抽样的批号,应与送省所检验的批次一致

。

实例1:某原料药动态检查工序：

环合反应、缩合反应、还原反应、粗品溶解、结晶、过滤、干燥、内包等工序动态检查批次批量：

批号:141201批量:

3.00kg

141202

2.94kg

141203

3.03kg动态生产批次与省所检验报告批次是否一致

:

■是

以上3批样品,每批各----g,送药检所检验

□否实例2:某注射液动态检查工序：

胶塞清洗灭菌、铝盖清洗灭菌、配液、理瓶、玻瓶清洗灭菌、灌装加塞、扎盖、灭菌检漏、灯检

动态检查批次批量：

规格:

2.5ml:25mg--批号150101（13347支）、150102（13365支）、150103（13395支）;

规格:5ml:50mg--批号150101（13651支）、150102（13577支）、150103（12329支）

动态生产批次与省所检验报告批次是否一致

■是

以上现场抽检的2个规格,各3批样品,每批各----支送药检所检验

□否

3、证明性文件（S1.3/P1.3）S1.3证明性文件备注S1.3.1《企业法人营业执照》

□提供

□未提供△S1.3.2《药品生产许可证》范围是否包含本品□是

□否△S1.3.3《药物临床试验批件》

□提供

□未提供△

□不适用S1.4专利情况

药物在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明□提供

□未提供△S1.5特殊管理药品麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品及放射性药品研制立项批复文件

□提供

□未提供△□不适用（非特药）1）《企业法人营业执照》：如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。2）《药品生产许可证》：如为新建车间或新增剂型的，应提供增加所报原料药品种、相应剂型生产范围的变更记录，或有关证明性文件。生产范围包含所申报原料药品种或相应剂型的，则选“是”；否则，选“否”。3）相关剂型《药品生产质量管理规范》认证证书：如已提供，且认证范围应包含所申报制剂剂型，则选“提供”；否则，为“未提供”，并选择是否进行有关说明。如为新建企业、新建车间、新增剂型，则选不适用。原料药无此项内容。关注:以上证明性文件应核对在受理日期时是否在有效期内。4）药物临床试验批件：如已提供，则选“提供”；否则为“未提供”；如为初次申报的仿制药申请或申请减免临床，该项选择“不适用”；如为完成临床试验后直接报国家药品审评中心的资料，已提供《药物临床试验批件》复印件，选“提供”，否则为“未提供”。4、专利情况（S1.4/P1.4)可根据2号申报资料填写；如已提供专利情况说明及不构成侵权声明的，则选“提供”；否则，为“未提供”。实例:某注射液申请的药物或使用的工艺等专利情况以及对他人不构成侵权的声明声明作为申请单位,我们保证申报的XXXX注射液以及申报资料中所提供的方法和数据均为本单位自行研究取得，未侵犯他人已取得的专利权。我们郑重承诺：对于我公司申报的XXXX注射液所引起的知识产权纠纷，我们将承担法律上的一切责任。

-----药业股份有限公司5、特殊管理药品（S1.5/P1.5）

如该品种为特殊管理的药品或复方制剂中含有特殊管理的药品，且已提供立项批复文件，则选“提供”，未提供立项批复文件，则选“未提供”，如不属于特殊药品管理，则选“不适用（非特药）”。食品药品监管总局公安部国家卫生计生委关于公布麻醉药品和精神药品品种目录的通知食药监药化监〔2013〕230号2013年11月11日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、公安厅（局）、卫生厅局（卫生计生委），新疆生产建设兵团食品药品监督管理局、公安局、卫生局：根据《麻醉药品和精神药品管理条例》第三条规定，现公布《麻醉药品品种目录（2013年版）》和《精神药品品种目录（2013年版）》，自2014年1月1日起施行。

附件：1.麻醉药品品种目录（2013年版）

2.精神药品品种目录（2013年版）

国家食品药品监督管理总局

中华人民共和国公安部

中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会

2013年11月11日

第二部分:工艺研究原料药:

共18个评价指标，分为4个否决项、8个较大缺陷项、6个一般缺陷项。制剂：共39个评价指标，分为6个否决项、8个较大缺陷项、25个一般缺陷项。工艺研究方面评价的主要内容：

原料药:

合成路线、Ⅰ类溶剂使用、起始原料工艺和质量标准、生产工艺过程控制、关键工艺步骤、中间体控制、样品试制和工艺验证等。评价提交的工艺研究资料是否完整，研究项目的缺失是否会影响到申报资料的可评价性。

制剂:

辅料证明性文件和内控标准、与制剂性能相关的原料药关键理化性质研究、处方筛选、原辅料相容性研究、注射剂灭菌/无菌工艺验证、包材相容性、容器密封性等。72

原料药关注点之一.

工艺路线的选择

工艺路线的确定是工艺研究的第一步,也是至关重要的一步,直接决定了后续的各环节和研究内容。工艺路线的确定也是其他几个环节综合考虑的结果。

工艺路线确定的主要考虑因素:(1)工业化生产的可行性和可控性;(2)成本(合成策略、路线长短、收率)(3)环保和劳保

注意:

充分调研反复论证深入研究综合评估慎重确定受理技术要求：S2.1是否为粗品精制制备原料药□是★

□否S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药□是★

□否□不适用（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况）S2.3I类溶剂的使用是否是必须的□是

□否★

□不适用原料S/制剂P否决项法规依据SS2.1为粗品精制制备原料药《化学药品技术标准》国食药监注[2008]271号SS2.2采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药SS2.3I类溶剂的使用是否是必须的《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106号75

实例1.盐酸组氨酸

本品主要用于复合氨基酸输液制备。申报单位以盐酸组氨酸化工产品为起始原料,采用注射用水作溶媒,经一步精制而制得终产品----注射用盐酸组氨酸。盐酸组氨酸化工产品则是以净毛(又称毛发)水解得17种氨基酸,通过多步分离纯化得到。见:其工艺路线图76药审中心的审评结论：审评结论:不批准。考虑到起始原料由申报单位自行生产，应将其作为盐酸组胺酸生产工艺的一部分，不应分开，此次申报工艺的起始原料可作关键中间体进行控制，请重新整理本品的制备工艺（以净毛水解开始），提供完整的工艺验证资料，重新申报。同时请省局按照重新整理的工艺进行生产现场动态考核，并将现场抽查样品由省所进行检验。

实例2.美洛西林钠本品为第三代半合成青霉素类抗生素。文献报道有多条合成路线。本产品最终选择外购(山东某制药公司)生产的美洛西林酸为起始原料,与碳酸氢钠反应,一步成盐,制备美洛西林钠。美洛西林酸:未有生产批准文号;外购的美洛西林酸,仅附一份简单的“合成工艺规程”。

审评结论:不批准。8182实例3.

药用的依诺沙星→葡萄糖酸依诺沙星审评结论:批准。

在葡萄糖酸依诺沙星的的制备工艺中，以药用的依诺沙星与葡萄糖酸成盐制得。由于依诺沙星本身为符合药品标准的原料药(已有批准文号)，其制剂的安全性也已经临床验证，质量和安全性是有保障的。根据国食药监注[2008]271号通知颁布的《化学药品技术标准》之要求，这种情况下，申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和出厂检验报告。实例4.长春西汀

工艺流程图：

工艺描述：第4步：长春胺酸乙酯制备长春胺10Kg溶于乙酸乙酯100L中，于25-30℃加入二氯乙烷100L。于25-30℃加入催化剂钛酸四乙酯（13.5L)，加热使溶液温度至77-80℃，保持2小时。过滤，残渣常压赶早小时，然后于25-30℃加入氯仿溶解（150L）。用饱和碳酸氢钠溶液（150L×2T)洗涤。分离有机层，蒸干溶剂，加乙醇（20L）结晶。结晶过滤，60℃干燥得到长春胺酸乙酯。

化学药物残留溶剂研究的技术指导原则

对于第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由于其明显的毒性，无论在合成过程中哪一步骤使用，均需将残留量检查订入质量标准，限度需符规定。药物中常见残留溶剂及其限度溶剂名称 PDE值(mg/天） 限度（％）

苯 0.02

0.0002 四氯化碳 0.04

0.0004

1,2-二氯乙烷 0.05

0.0005

1,1-二氯乙烯 0.08 0.00081,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15

结论:申报单位未说明二氯乙烷的使用是必须的,未提供对1，2-二氯乙烷的质量控制方法及标准。不批准。原料药关注点之二.

起始物料的控制受理技术要求2S.4起始原料

2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺□全部提供□部分提供/未提供☆2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准□全部提供□部分提供/未提供☆88起始原料的概念：

用于生产某种API并成为该API结构重要结构组成部分的一种原料、中间体或API。

API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。起始原料选择的基本原则：

1）应是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始原料。2）原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。3）起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源，必要时应符合GMP生产的有关要求，并配合各级药监部门做好原料药的GMP现场检查工作。4）起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。对起始物料信息的提交要求：①列出所有起始物料并提供生产商信息，包括起始物料生产商名称、联系方式和生产地点。②对起始物料选择的合理性进行讨论并提供相关支持性信息。③提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中除鉴别、含量等项目外，应特别关注对杂质的控制。④提供起始物料的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂。⑤不同来源或采用不同工艺生产的起始物料可能有不同的杂质谱，如起始物料有多个来源或多种生产工艺，应分别提供相关的信息，并基于研究数据分析起始物料来源、工艺的不同对原料药质量的影响。⑥原料药生产厂如需要对起始物料进行精制，精制工艺应包含在原料药的生产工艺描述中，并提供起始物料精制前后的质量标准。94

实例1.伊班膦酸钠工艺路线:95操作步骤:

将

3-(N-甲基-N-戊胺基）丙酸盐酸盐、亚磷酸投入反应瓶中，加入甲苯，升至70～75℃,搅拌溶解后,在此温度下匀速滴加三氯化磷，滴加时间2h，加毕，在70～75℃下反应4小时，冰水浴冷却至5℃以下，缓慢滴加1400ml水，升温，

共沸蒸出甲苯（共沸点88℃），待溶液温度升至100℃后，停止蒸馏，在98～102下水解2小时，加入2%（1.0g）活性炭，搅拌30分钟，冷却至50℃，过滤脱碳，母液用40%氢氧化钠水溶液调节pH值至4.3～4.4，补加水至总体积2600ml，搅拌30分钟，冷却至室温，加入2600ml无水乙醇，室温搅拌至溶液出现浑浊，静置2小时，过滤，用50%乙醇洗涤，每次600ml，共三次。100℃下鼓风机烘干至恒重，得白色固体285.2g，收率83.2%96未提供起始物料3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸盐酸盐的合成路线、制备工艺及内控标准等相关资料。结论:不批准。实例2：某原料药的合成工艺原料名称规格质量标准生产厂家使用步骤起始原料A（2-羟基苯甲酸）环合氯化亚砜环合甲苯环合无水乙醇环合无水甲醇缩合四氢呋喃缩合活性炭缩合物料控制

本品生产工艺分为四个工序：环合、缩合、精制粉碎和包装，各工序中用到的物料（起始物料、反应试剂、溶剂等）及其质量控制信息，如下表所示：表

物料控制信息表附:起始物料生产商的信息资料;审计报告;供货协议等。基本信息化学名2-羟基苯甲酸结构式CAS号69-72-7分子式C7H6O3分子量138.12

起始原料A生产工艺信息表生产信息供应商合成路线使用溶剂乙醇、水潜在杂质信息列表杂质名称分子式分子量CAS号结构式来源4-羟基苯甲酸C7H6O3138.1299-96-7反应副产物4-羟基间苯二甲酸C8H6O5182.13636-46-4反应副产物苯酚C6H6O94.11108-95-2起始原料起始原料A内控标准

检验项目检测方法中国药典标准国家标准内控标准性状外观溶解性熔点鉴别显色反应红外鉴别检查有关物质中国药典2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法4-羟基苯甲酸≤0.1%4-羟基间苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他单个杂质≤0.05%总杂≤0.2%/4-羟基苯甲酸≤0.1%4-羟基间苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他单个杂质≤0.05%总杂≤0.2%炽灼残渣澄清度试验氯化物硫酸盐铁重金属易炭化物质含量测定中国药典2010年版二部附录ⅦA电位滴定法≥99.5%≥99.5%≥99.5%

起始原料A检验结果（主要项目）

检验项目内控标准201201201202外观白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末熔点158.0~161.0℃159.0~160.0℃158.5~159.5℃鉴别取本品水溶液，加三氯化铁试液1滴，显紫堇色。正反应正反应有关物质4-羟基苯甲酸≤0.1%4-羟基间苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他单个杂质≤0.05%总杂≤0.2%4-羟基苯甲酸：0.081%4-羟基间苯二甲酸：0.02%苯酚：0.01%其他单个杂质：0.01%总杂：0.15%4-羟基苯甲酸：0.09%4-羟基间苯二甲酸：0.025%苯酚：0.01%其他单个杂质：0.015%总杂：0.16%含量测定按无水物计算，含C7H6O3应≥99.5%100.1%99.8%

实例3.某原料药的合成工艺

(一)物料信息

分类序号名称化学结构分子式使用步骤标准起始原料1

M1--------1内控标准供应商（生产商）略2M2---

-----3内控标准供应商（生产商）略103其他原料序号名称供应商分子式使用步骤标准3甲醇钠CH3ONa1供货商标准4浓盐酸HCl3供货商标准5碳酸氢钠NaHCO32供货商标准6氨水NN4OH3供货商标准溶剂7纯化水H2O2,3,4供货商标准8二氯甲烷CH2Cl22供货商标准9甲醇CH3OH1,3供货商标准10丙酮C3H6O4供货商标准(二)对主要起始原料M1

供应商的要求

起始原料供应商为:

XXX医药化工有限公司，对其生产资质等进行了考察，并与供应商签订了长期供货合同，合同中注明供应商必须按照约定的工艺生产出质量符合现有质量标准要求的起始原料。要求对该原料质量产生影响的工艺变更会及时通知我公司，以降低未来工艺变更可能对成品质量影响的风险。要求供应商提供了具体、详细的合成工艺与过程控制的资料及该产品检验方法。本公司对购买的原料进行了自检，确定了内控标准，对其中的杂质是否会影响后续反应和终产品质量进行详细分析。

104

(三)主要起始原料M1的制备工艺

1、工艺路线:略

2、工艺步骤:

此处撰写具体的实验操作。略105

3、选择M1作为起始原料的依据：（1）

M1是上市多年的药物，化工原料及原料药均易获得；（2）

M1有CP、USP、EP等相关国内外标准，对各工艺路线相关杂质及相关控制策略较为完善，可有效保证其作为起始原料进行本品原料药合成工艺的稳定性及杂质的可控性。（3）相关的杂质谱明确，根据合成路线可对起始原料的杂质进行充分研究，制定能够准确定量的方法。106（4）可以获得M1相关杂质、相关杂质衍化杂质，可较好的制定终产品的杂质的控制策略。（5）为保证产品的安全性，遵循杂质应与原研企业杂质一致性原则，故采用M1作为起始原料可参考原研企业专利文献,进行本品原料药的合成，以保证产品特性一致及可控性。107

(四)M1杂质谱分析

（1）有机杂质：

根据厂家提供的M1的合成路线,并结合USP、EP等标准中杂质的控制要求，对其潜在的工艺杂质进行研究:首先物料1和环己酮在甲醇钠的存在下易发生缩合反应，如物料1在反应中有剩余，经过后续的还原及甲基化反应，可以得到杂质a。反应式如下：略108缩合产物中间体4分子中有一个叔醇结构，在强酸性条件下不稳定，容易发生消除反应，脱去一分子的水生产环己烯的副产物，进而发生还原、甲基化反应得到杂质d

----反应式如下：略109中间体5在甲酸/甲醛体系下发生N甲基化反应，在反应过程中存在两种情况：(1)中间体5有可能反应不完全有残留,即杂质b；(2)甲基化时产生反应不完全的中间态即单甲基化的副产物杂质c---反应式如下：略110成分名称化学结构来源批检验结果控制策略杂质a-----副产物10.031%20.027%≤0.15%杂质b-----中间体10.05%20.07%≤0.15%杂质c-----单甲基化副产物1ND2ND≤0.15%杂质d-----消除副产物1ND2ND≤0.15%其他对供应商2批样品检测结果显示，其他单个最大杂质均小于0.1%，总杂质≤1.0%其他单杂≤0.1%总杂质≤1.0%残留溶剂采用控制干燥失重≤0.1%无机杂质采用炽灼残渣进行控制，控制限度为≤0.1%111

M1的杂质分析、检测结果及控制（2）无机杂质：一般性无机杂质可通过炽灼残渣控制，催化氢化中使用的钯在反应完毕后经过滤除去，残留几率较小，经分析研究在本品原料药重金属中控制，（3）残留溶剂：反应中所用到溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯，毒性均较小，在本品原料药中控制。112(五)M1质量标准及检测方法检查项目方法（编号）可接受限度性状-00白色至类白色粉末熔点-01鉴别1)化学鉴别-022)氯化物-03干燥失重-04炽灼残渣-05有关物质(HPLC)-06最大单杂

0.12%含量(滴定)-07≥95.0%113注:提供了有关物质,含量检测具体的方法以及方法学验证的详细资料.

原料名称化学结构（分子式）质量标准（中试用物料质量标准）使用步骤浓盐酸HCl含量：36.0~38.0%色度/黑曾单位≤10灼烧残渣：≤0.005%游离氯：≤0.0001%硫酸盐：≤0.0002%亚硫酸盐：≤0.0002%铁：≤0.00005%铜：≤0.00001%砷：≤0.000005%锡：≤0.0002%铅：≤0.00002%3碳酸氢钠NaHCO3技术指标符合GB/T640-1997含量≥99.5%pH值（/L,）≤8.6澄清度实验合格水不溶物≤0.01%氯化物≤0.002%硫酸盐≤0.005%总氮量≤0.001%磷酸盐及硅酸盐≤0.005%镁≤0.003%钾≤0.01%钙≤0.007%铁≤0.001%重金属≤0.001%2甲醇钠NaOCH3技术指标符合Q/CYDZ842-2008外观无色至淡黄色粘稠液体甲醇钠≤50%氢氧化钠(NaOH)≤0.5%

碳酸钠(Na2CO3)≤0.1%

水份(H2O)≤0.2%

甲醇>50%1114其它原料的质量控制溶剂的质量控制原料名称化学结构（分子式）质量标准（厂家）使用步骤N-甲基吡咯烷酮含量≥99.5%密度(20℃/g/mL)1.029~1.035水分≤0.05%折光率(nD20)1.469~1.471pH值(10%水溶液)7~103二氯甲烷CH2Cl2含量≥99.5%蒸发残渣≤0.002%水分≤0.05%酸度（H＋）≤0.03mmol/100g游离氯≤0.0001%铁≤0.0001%2甲醇CH3OH含量≥99.5%与水混合实验合格不挥发物≤0.001%水分≤0.05%酸度（H＋）≤0.002%碱度（OH—）≤0.0001%醛与酮≤0.001%还原高锰酸钾物质合格硫酸实验合格1,3115溶剂控制

特别注意:如果起始原料为微生物发酵的产物，需提供----菌种来源的证明菌种分类鉴定菌种筛选及五代以上的传代稳定性研究发酵工艺提取工艺

-----等详细的资料

实例4:吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯（MycophenolateMofetil）是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物,由罗氏公司开发。用于预防急性器官排异反应，治疗同种异体肾移植后难治性排异反应。还用于心脏移植、骨髓移植、狼疮性肾炎、原发性肾病综合症以及类风湿性关节炎的治疗。

合成工艺如下:

某菌株系从国内----土壤中分离获得，保藏在----集团菌种保藏中心。通过培养特征和形态观察等方面研究资料，判断生产菌株为短密青霉（PenicilliumBervicompactum）。

附:菌种来源证明及分类鉴定报告（菌种编号：略）、内控标准(附含量及有关物质检测方法学验证的资料)、检验报告及工艺验证资料(包括:传代稳定性研究等)送检部门XXXX药业菌种中心送检时间略样品名称

--速冻管一支，--斜面一支鉴定负责人（签字）鉴定操作人（签字）XXXX集团有限公司菌种鉴定保藏中心菌种鉴定报告实验目的：WCB

与

MCB

的鉴定比较材料与方法参照《常见细菌系统鉴定手册》等书中的有关内容进行实验。菌种编号:

略培养特征：采用酵母麦芽精琼脂、麦芽汁、查氏、无机盐淀粉、甘油天冬素培养基5种培养基，28℃培养7-10天后，观察菌落的生长及色素情况。生理生化试验：除温度实验外，均为28℃培养7-10天。碳源的利用：采用ISP9作为基础培养基，各种碳源的终浓度均为1.0%。无机氮源的利用：采用ISP9作为基础培养基，硝酸钾和硫酸铵的浓度均为1.0%。降解试验和NaCl耐受实验采用基础培养基为GYEA（pH6.0），各种降解物的浓度见表3.氧化酶和过氧化氢酶试验、pH试验和温度试验均采用麦芽汁培养基。M.R、V-P和脲酶试验采用《常见细菌系统鉴定手册》方法。28SrDNA（D1/D2间隔区）序列分析：收集YPD培养的新鲜菌体，采用蜗牛酶破壁方法提取总DNA模板，采用通用引物（D1/D1R，D1：5’-gcatatcaa

taa

gcggagga-3,D1R：5’-actctc

ttt

tca

aag

tgc

ttttc-3’）进行28SrDNA基因D1/D2区域扩增，PCR产物经琼脂糖电解检测后，直接进行序列测定，PCR产物的纯化与测序由上海生工生物工程技术有限公司进行。所测的28SrDNA基因D1/D2区域序列经校对后进行BLAST2比较，以确定该两菌株的同源性。培养基生长情况基质菌丝气生菌丝可溶色素WCBMCBWCBMCBWCBMCBWCBMCB酵母麦芽精44灰色灰色青灰色青灰色浅黄色浅黄色麦芽汁琼脂44灰色浅灰色灰色灰色无无查氏培养基32浅灰色浅灰色米白色米白色乳白色乳白色无机盐淀粉32白色白色白色白色浅黄色浅黄色甘油天冬素22白色白色无无无无实验结果:表1菌株WCB与MCB在4种培养基上的培养特征碳源生长情况碳源生长情况无机氮源生长情况WCBMCBWCBMCBWCBMCBD-葡萄糖44水杨苷33硫酸铵++D-棉子糖44D-乳糖22硝酸钾++D-木糖44半乳糖22D-山梨醇44肌醇23D-阿拉伯糖44甘露醇33甘油12甘氨酸11麦芽糖33木聚糖22D-果糖44菊粉22D-蔗糖44鼠李糖33表2菌株WCB与MCB的碳源和氮源的利用情况降解物降解物结果降解物降解物结果浓度WCBMCB浓度WCBMCB腺嘌呤0.5%4，+4，+酪蛋白1.0%4，-4，-鸟嘌呤0.5%4，+4，+酪氨酸1.0%4，+4，+黄嘌呤0.4%4，-4，-Tween-401.0%4，+4，+次黄嘌呤0.4%4，+4，+Tween-801.0%4，+4，+表3菌株WCB与MCB的降解试验结果试验项目结果试验项目结果试验项目结果WCBMCBWCBMCBWCBMCB明胶液化++牛奶胨化--纤维素利用++淀粉水解++硝酸盐还原--氧化酶--牛奶凝固--硫化氢产生++过氧化氢酶++M.R.--V.P.++脲酶++表4菌株WCB与MCB主要的生理生化特征pH3.54.04.55.05.56.06.57.07.5生长情况WCB333333210MCB333333210温度(℃)714283745生长情况WCB01344MCB01344表5菌株WCB与MCB生长的pH试验表6菌株WCB与MCB生长的温度试验NaCl浓度1%4%7%10%13%生长情况WCB43221MCB43221表7菌株WCB与MCB生长的耐受性注：0，无生长；1，生长很弱；2，能生长，有少量孢子；3，生长良好，有大量孢子；4，生长最好，有丰富孢子；+，阳性；-，阴性。菌种鉴定结果通过菌株WCB与MCB的表观和生理生化特征试验，以及28SrDNAD1/D2区域序列比对，发现菌株WCB与MCB无论是表观特征还是基因水平上均无显著差别。均为短密青霉（Penicilliumbrevicompactum）的菌株。

XXXXX集团技术中心菌种鉴定保藏中心年月日

原料药关注点之三:

关键步骤和中间体的确认与质控关键：必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件/参数----ICHQ7A

关键工艺参数对终产品的质量有重要影响,微小的改变即可对后续反应以及产品质量产生明显影响。125受理技术要求：S2.6关键步骤和中间体的控制2.6.1是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数2.6.2是否提供了关键工艺步骤和关键工艺参数确定依据2.6.3是否制定了全部中间体的控制标准□是

□否☆□是

□否☆□全部提供□部分提供/未提供☆126Q11:生产工艺与开发-总则

原料药工艺的研究方法传统方法：定义工艺参数，产品的控制基于工艺的可重现性和测试结果符合预订标准。提高的方法(质量源于设计:QbD)：运用风险管理和更广泛的科学知识来选择工艺参数并制定CQA，设计空间（designspace),以及产品整个生命周期的控制策略。Q11:生产工艺与开发-总则

CQA-关键的质量控制点原料药CQA是能确保产品质量的物理，化学，生物特性（如：杂质，晶型等）。

确认会对原料药的关键质量属性产生影响的物料属性及工艺参数的简述;CQA是在对产品和工艺的不断深入理解基础上逐步得到完善。原料药关键步骤和关键工艺参数关键工艺步骤：

---有相变的步骤

---引起化学反应的步骤

---改变温度或pH值的步骤

---多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤

---除去关键杂质的步骤

---引入关键杂质的步骤关键工艺参数:

包括:配料比、物料浓度、反应温度、pH值、压力、反应时间等该项资料的目的:是体现过程控制质量的关键资料，也是工艺研究与验证中重点考察的内容。技术要求:

提供关键步骤及其工艺参数控制范围，简要说明关键步骤或参数的确定依据；列表说明中间体的质控要求。关键中间体的关键项目应提供必要的方法学验证资料。•关键步骤及工艺参数：可结合反应机理、工艺特点及对产品质量的影响程度来简要说明确定依据，比如，不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等CDESFDA130常见问题未理解关键步骤的含义，罗列出了所有的工艺步骤。中间体的质控标准不全面（项目不全或未提供详细的分析方法）、标准制订的依据不充分。重要质控项目的分析方法未提供验证资料。未提供标准制订的依据（尤其是试验依据）131

实例1.盐酸米诺环素

综合多篇文献报道的工艺路线，并考虑成本、安全、环保等因素。申请人以盐酸去甲金霉素为起始原料，依次经过氢化脱氯、氢化脱氧、11α氯代、偶氮化、氢化及精制六步骤合成得到样品。

132133盐酸米诺环素合成路线：申请人提供了本品合成路线图和简要操作步骤和主要原辅料的质量规格。但未提供各合成工艺中关键工艺参数及确定的依据，难以充分确保产品质量的过程控制。合成工艺中中间体分别为XVⅢ、Ⅲ、XIV、XV。但未提供各关键中间体详细的质量控制标准及标准限度确定的依据，无法说明对中间体的质量控制，特别是缺少粗品或精制品的空间构型、光学纯度等的评价方法。134

实例2.奥沙利铂

关键步骤及其关键工艺参数控制范围参见下表：工序控制项目关键工艺参数氨基化反应温度24℃保温反应析晶0℃析晶25～30分钟水合、复分解水合反应温度48℃保温反应复分解反应温度24℃保温反应粗品精制析晶降至常温后放入冰柜,

析晶30分钟精品精制析晶夹套通盐水析晶30分钟135

中间体--第1步产物(顺式-二氯-反式-1-1,2-环己

二胺铂)的控制:No检查规定01外观黄色粉末02溶解度极微溶于水-乙腈（60:40）混合液中03鉴别供试品保溶液主峰留时间与对照品一致04水分≤0.5%05铂含量49.00～51.50%06色谱纯度≥95.0%关键步骤关键工艺参数控制范围制订依据步骤1加氢氧化钠时的温度<15℃加入过程温度过高，有杂质生成步骤2反应温度20-30℃温度低反应慢，温度高容易生成杂质，体系变黑水量加入反应体系含水量不得超过AS-10.13摩尔当量水量水分过多，大量原料剩余避光、氮气保护反应反应、后处理过程见光反应体系易变色，如果不氮气保护，氧化杂质增长137

关键工艺参数的确定：

通过工艺优化内容的考察，在风险评估判定后，依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，结合偏差发生的可能性，并经过小试、小试放大以及工厂中试工艺验证，能够达到质量可控和连续稳定生产的要求。关键工艺步骤和控制参数均在工业化生产可控的范围内。最终制定关键工艺参数如下表:实例3.某原料药实例4.某原料药本公司已完成产品的工艺和质量风险评估，根据对产品的理解，认为其关键质量属性为：有关物质,包括对映异构体含量。从中间体-1就引入手性中心。经试验证实，在后续工艺过程中不发生构型翻转，对映异构体和非对映异构体在成品中有全面的控制。为了保证成品的质量，对各步中间体进行质量控制，根据中间体的性质，主要采用HPLC法对反应进行监测。138依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，将步骤2、步骤5列为关键步骤。步骤2（氢化反应）：中间体-2的关键质量属性为有关物质（中间态和过度氢化副产物）的含量，这两个杂质由于结构相似，可以参与后续反应，残留到终产品中。因含量大，难以通过重结晶除去。参数优化实验显示，氢氧化钯的投料量和盐酸的投料量对产物的有关物质有显著的影响，因此设置