TKI药物治疗体会

TKI用药治疗体会湖州中心医院血液科张慧英

CML诊断分期及预后评估

CML治疗反应定义、监测及治疗方案4例CML病人TKI治疗体会内容CML诊断标准症状体征：脾大情况血常规血生化检查HLA配型骨髓穿刺及活检骨髓评价原始细胞比例嗜碱细胞比例细胞遗传学分析分子遗传学分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP诊断排除CML诊断考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案CML预后评估通过Sokal预后积分公式评估：Sokal

积分=exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始细胞-2.1)血小板计数（×109／L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数

Sokal

积分临床意义低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2

CML诊断分期及预后评估

CML治疗反应定义、监测及治疗方案4例CML病人TKI治疗体会内容CML-CP治疗反应的定义

血液学反应（HR）

细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）*完全（CHR）·血小板计数<450×109/L·白细胞计数<10×109/L·外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%·无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量检测未检测到BCR-ABL转录本（国际标准化IS）部分（PCyR）Ph+1%-35%主要（MMR）BCR-ABLIS≤0.1%次要（mCyR）Ph+36%-65%微小(miniCyR)Ph+66%-95%无Ph+>95%CML治疗反应的监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析频率每周一次，直至确认达到CHR随后每3个月一次，除非有特殊要求每3-6个月一次，直至确认达到CCyR达CCyR后仍应每6~12月一次持续两年，随后每12个月一次未获得MMR患者BCR-ABL转录本升高1log以上时每3个月一次直到获得稳定MMR，后可

3-6个月1次若发现BCR/ABL转录本升高，应当每1-3月检测1次治疗反应欠佳治疗失败时丧失已有的治疗反应时方法全血细胞计数和外周血分类骨髓细胞遗传学分析荧光原位杂交法（FISH）Q-PCR检测BCR-ABL转录本水平（国际标准化IS）PCR扩增BCR-ABL转录本后直接测序首选一线治疗症状体征：脾大情况血常规血生化检查HLA配型骨髓穿刺及活检骨髓评价原始细胞比例嗜碱细胞比例细胞遗传学分析分子遗传学分析Ph(+)或BCR/ABL+伊马替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP诊断与初始治疗考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案定期访视治疗时间最佳反应次佳反应失败细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABLIS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABLIS）细胞遗传学反应

3月-达CHR-至少达mCyR≤10%-达CHR-未达mCyR>10%-无CyR

6月-至少达PCyR≤10%-达mCyR但未达PCyR>10%-未达mCyR

12月-达CCyR≤1%>1%-未达CCyR

18月

-达MMR-未达MMR-未达CCyR

任何时间-疾病稳定或MMR改善-失去MMR-发生突变（对imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-发生突变（对imatinib高度不敏感）-CCA注：CHR：完全血液学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+36-65%）；

PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+1-35%）；CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+0%）；

MMR：主要分子学反应（

BCR-ABLIS≤0.1%）CML-CP

伊马替尼疗效标准最佳反应CML-CP

伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗更换二代TKISCT评估临床试验评价患者依从性评价药物相互作用BCR-ABL激酶突变分析继续伊马替尼400mgQD治疗次佳反应失败更换二代TKI继续400mg/

天伊马替尼不耐受更换二代TKISCT评估临床试验CML加速期CML-AP&BC初始治疗继续TKI治疗Allo-SCT（如可行）选择合适TKI回到慢性期有T315I突变或二代TKI不敏感突变者及早行Allo-SCT新药临床试验（如可行）CML急变期尽快行Allo-SCTTKI单药或联合化疗缓解后新药临床试验（如可行）AML诱导化疗+HSCT(如可行)ALL诱导化疗+后HSCT(如可行)骨髓细胞学流式细胞检测细胞化学

过氧化物酶

TdT细胞遗传学髓系伊马替尼治疗中疾病进展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）临床试验急变期淋系伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗临床试验临床试验HSCT(如可行)HSCT或临床试验HSCT(如可行)临床试验

CML诊断分期及预后评估

CML治疗反应定义、监测及治疗方案4例CML病人TKI治疗体会内容病例一：沈贤，男性，41岁，个体经营者，2013年8月10日因“左下肢浮肿1月余，发现白细胞升高1天”入院。脾大入院后查血常规：WBC175.9*10^9/L，N80.0

%，L5.0

%，Hb110.0

g/l，PLT195.0*10^9/L。LDH858.1

U/L。8月11日骨髓常规报告提示慢性粒细胞白血病。8月12日染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]融合基因：BCR-ABL(p210)阳性34.9481%。9月10日开始口服伊玛替尼400mg/日。12月10日复查骨髓常规：提示有核细胞增生活跃，未见明显异常细胞染色体:46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[3]/46,XY[9]融合基因（外周血）：BCR-ABL(p210)阳性，6.4622%。**口服400mg/日1月后出现腿痛，减为300mg/日1周缓解，继续1周后加至400mg至今未发轻度上眼睑、下肢浮肿病例二：嵇明华，男性，35岁，个体2013年8月17日因“左侧腹痛2天，血细胞异常1天”入院，脾大入院后血常规：WBC:160.8*10^9/L，HB:87.0g/L，PLT；534.0*10^9/L，LDH：869.6U/L。8月17日骨髓常规：慢性粒细胞性白血病骨髓象。8月22日染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]融合基因：BCR-ABL(p210)阳性13.1720%9月10日开始口服伊玛替尼400mg/日。12月10日复查骨髓常规：有核细胞增生活跃，可见原粒占2%染色体：46,XY[20]

融合基因：BCR-ABL(p210)阳性，1.4305%**每天游泳，无特殊毒副作用出现上眼睑、下肢轻度浮肿病例三：厉三毛，女性，60岁，农民。2013年8月7日因“体检发现血细胞增高1周”入院，脾大入院后查血常规：WBC58.3*10^9/L，Hb118.0

g/l，

PLT705.0*10^9/L，LDH690.9U/L。8月8日骨髓检查：慢性粒细胞白血病骨髓象。8月13日染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]基因检查：BCR-ABL(p210)阳性，17.4855%。9月10日开始口服伊玛替尼400mg/日。12月3日复查染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[1]/46,XY[19]

融合基因：BCR-ABL(p210)阳性，2.2404%。**上眼睑、下肢轻度浮肿病例四：张熙誉，男性，80岁，工程师。2013年9月4日因“乏力1月余”入院，脾大入院后查血常规：WBC20.7*10^9/L，Hb112.0

g/L，

PLT689.0*10^9/L，CRP0.5

mg/L，异常细胞

4.0

%。LDH351U/L。9月5日骨髓常规：慢性粒细胞白血病9月7日染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[10]基因检查：BCR-ABL(p210)阳性24.5603%9月24日开始口服伊玛替尼400mg/日。12月17日复查骨髓常规（部稀），粒系以中幼粒以下为主染色体：46,XY[20

]基因检查：BCR-ABL(p210)阳性，0.1921%**上眼睑、下肢轻度浮肿

CML治疗的主要目标:

是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。

伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代TKI*不耐受反应欠佳BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracti