2023年住院医师规范化培训药理问答题

什么是临床药理学?答：是一门新兴的独立学科;是药理学的分支；是研究药物与人体之间互相作用(涉及药ﻭ效学与药动学）的学科。①临床药理学的研究内容▲1药效学２药动学3毒理学4临床研究5药物互相作用研究②临床药理学的职能▲1新药的临床研究与评价2上市药物的再评价3药品不良反映的监察4承担临床药理学的教学与培训5开展临床药理学服务ＴDM和药理效应的关系如何?答：TMD狭义指药物浓度监测血药浓度与药理效应的关系：K1R+D←→RＤ→EK2Ｒ:受体D：药物分子ＲD:药物-受体复合物E：药理效应（1)血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度;（２）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；（3）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；(4)许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗)已知。（5）直接检测靶器官或组织的药物浓度:抱负，但不可行。（6)药物在体内达成分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度,反

映药理效应强度:血药浓度与药理效应有良好的相关性。3.TＤM的临床指征是什么？答：(1）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素;（2）药动学个体差异大的药物:如三环类抗抑郁药；（3)非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸;（４）怀疑中毒:毒性反映与疾病症状类似者:苯妥英治疗癫痫发作、普鲁卡因胺治疗心律失常；（5)特殊疾病状态:影响药物的吸取和代谢，如胃肠道、肝、肾功能障碍；（６)长期用药：判断患者用药的依从性、耐药性;已知或未知因素的药效改变;（7）诊断和解决药物中毒:特别是通过临床症状不能判断的情况；(8）联合用药时,药效改变:如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓度增长而效应增强；(9)其它：1）防止用药:在短期内难以判断能否达成防止效果的药物，如茶碱防止哮喘,ＣsＡ器官移植术后克制排斥反映；2)为医疗事故提供法律依据。４．什么是药物临床研究II期实验?答：Ⅱ期临床实验是随机双盲对照临床实验，对新药的有效性、安全性进行初步评价，推荐临床给药剂量。①实验目的:拟定实验新药是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值,通过实验拟定适应症，找出最佳的治疗方案(涉及治疗剂量、给药途径、给药次数),并对不良反映及危险性作出评价、提供防治方法。②设计原则▲代表性:受试对象的拟定应符合记录学中样本的抽样总体规律原则。根据药物的特点和病情轻重等选择合适比例。反复性：实验结果准确可靠，经得起反复验证。随机性:实验中各组病人的分派均匀,随机化，无主观成分。合理性:实验设计符合专业规定与记录学规定,切实可行。③设计方法对照：对照组（阴性：空白、安慰剂,阳性、双模拟)平行、交叉设计随机：掷币法、随机分派表法、随机化区组法盲法：不盲、单盲、双盲、三盲安慰剂：安慰剂效应、适应症，注意事项撤药多中心④受试对象选择标准：根据专业规定拟定入选/排除标准，根据记录学规定拟定入选/排除标准,获得受试者知情批准书(入选标准）病例数估计根据专业规定估计病例数根据记录学规定估计病例数按照新药审批规定完毕病例数：最低１00例,避孕药的ＩI期临床实验应当完毕至少100对6个月经周期的随机对照实验。5，老年人有什么药效学特点？答:（1)中枢神经系统的变化对药效学的影响老年人中枢胆碱能神经功能障碍，学习和记忆力均减退。老年人对中枢克制药物的反映性有变化,中枢克制作用较明显。(2）心血管系统的变化对药效学的影响β-受体反映性改变:心脏对各种刺激的反映明显下降正性变率作用敏感性减少负性变率作用也减弱故老年人应用β受体激动药（如异丙肾上腺素)或阻断药（普萘洛尔）的剂量必须因人而异。压力感受器反映障碍：血压调节功能不全老年人对降压药的敏感性增高,耐受性变差,易产生体位性低血压；(3）内分泌系统的变化对药效学的影响激素水平改变,受体数量也改变。老年人糖皮质激素对葡萄糖代谢的克制作用较成年人可减少3～５倍。老年人耐受胰岛素及葡萄糖的能力均下降,易发生低血糖昏迷。老年人性激素分泌减少可出现各种不适症状甚至引发疾病,适当补充性激素具有缓解作用(4）免疫系统的变化对药效学的影响免疫效应细胞减少及Ｔ细胞应答缺陷,体液免疫也下降。老年人易患严重感染性疾患。自身免疫抗体出现的频率增高，免疫性疾患、肿瘤等较为常见。此外,老年人药物变态反映发生率并未因免疫功能下降而减少，特别是骨髓克制、过敏性肝炎、间质性肾炎及红斑性狼疮等反映的发生率与年轻人无明显差异。(5）其他方面的变化对药效学的影响肝功能不全时,重要在肝灭活的药物毒性增长如氯霉素、四环素、红霉素肾功能不全时,重要在肾灭活的药物毒性增长如氨基苷类抗生素对抗凝血药敏感也许与凝血因子合成局限性有关,也也许与受体对药物的敏感性增高有关。一般剂量下即有也许引起持久性血凝障碍。机体水分含量减少,脂肪组织增多,老年人对作用较强的利尿药或泻药易致失水、失盐、失钾,严重时可发生休克。机制不清:基因表达、转录和翻译过程都普遍下降6,举例说明药物氧化代谢基因多态性及临床相关性?答：肝微粒体细胞色素P450酶系(cytochroｍeP4５0，CYＰ)——肝药酶许多肝药酶具有遗传多态性CＹP1Ａ2CＹP2C9CYP2C19人群中分为强、弱代谢表型CYP2D6ＣYP3Ａ……CＹP2Ｄ6多态性以 异喹胍（DB)为探针来划分CYP2D6ＤB→4-OH-DBＤB羟化代谢存在PＭ和EＭ两种类型ＤB羟化代谢缺陷（PM)发生率存在明显的种族差异白种人：５~10%东方人:1%非洲黑人:０～2％中国人ＥM的代谢能力比白种人弱ＣYP2D6多态性与ＤＢ羟化代谢多态性有关的药物1．抗心律失常药:普罗帕酮、恩卡尼、美西律等2.β受体阻断药:美托洛尔、普奈洛尔等3.三环类抗抑郁药:阿米替林、米安色林、丙咪嗪等4．抗高血压药……CYＰ2Ｃ１9多态性以ﻩS-美芬妥英（Ｓ－MP）为探针来划分CYP2C19S-MP→4-OH-Ｓ-MPＳ-MＰ羟化代谢存在PM和EM两种类型S-ＭP羟化代谢缺陷(PM）发生率存在明显的种族差异白种人:3～5%东方人:１5~20%黑人:4~6％且有性别差异:EM纯合子酶活性女性高于男性。与Ｓ-MＰ羟化代谢多态性有关的药物１.地西泮2.奥美拉唑3.氯胍7，举例说明药物代谢转移酶NＡＴ2基因多态性及临床相关性?答：不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。①快乙酰化者的发生率有明显的种族差异东方人:7０-80%西方人:３0-50%爱斯基摩人:>9５%②.代谢药物:异烟阱、咖啡因、氨苯砜、肼苯哒嗪、氨力农、苯乙肼、硝西泮、磺胺嘧啶、磺胺吡啶等③.快、慢乙酰化者的疗效和不良反映不同例如：异烟阱同样剂量的药物慢乙酰化者敏感,痰菌消失快，不易出现耐异烟阱菌株，快乙酰化者则也许无效；快乙酰化者易发生肝损害(因产生大量代谢物乙酰肼),慢乙酰化者易发生外周神经炎(异烟阱蓄积导致）。柳氮磺胺吡啶:慢乙酰化者易出现溶血反映。8,举例说明机体节律性对药动学的影响?答:①机体节律性对药物吸取的影响早晚pｏ,iv茶碱１00mg的差异9：00２１:00pｏivpoivTmax短相同长相同Ｃｍaｘ高相同低相同AＵＣ相同相同相同相同②机体昼夜节律对药物分布的影响血浆中蛋白的昼夜节律性健康人一次口服地西泮（安定）Ｃmaｘ高Tmax短（9:０0与２1:00比);T1／２及AＵC0-∞不变绝食ｐo：结果相同绝食ｉｖ：结果基本相同测定蛋白结合率结果:上午用安定的CＮＳ镇静作用强③机体节律性对药物代谢的影响ﻫ药酶的昼夜节律性。po环己巴比妥(依维本)明期睡眠最长（酶活性最低）;暗期(酶活性最高)最短。连续静脉注射5－Fu（白消安)，血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。④机体昼夜节律性对药物排泄的影响尿pH的昼夜节律：。庆大霉素99%尿排泄，0时给药CL低,T1/2长，AUC0-∞大⑤机体节律对反复给药药物动态影响。用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案提高药物治疗的有效性和安全性如:地西泮、抗癫痫药丙戊酸等9,举例说明机体节律性对药效学的影响？答：晚间服降血脂药减少血清胆固醇作用强：LＤL摄取、胆固醇夜间合成增长例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HNＧ-CoA还原酶)克制剂,克制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂减少的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢,使血清ＬDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇减少。支气管哮喘患者,晚饭后服用茶碱缓释制剂如20:0０pｏ80０mg比370mgBｉｄ效果更明显支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、ｃAMＰ浓度低,组胺浓度高，呼吸功能下降晚饭后服用茶碱缓释剂,以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。10,举例说明药物在吸取过程中的互相作用?答：许多因素使药物的吸取复杂化:如胃肠道pH值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药物的吸附与络合等。结果：多数情况下妨碍药物吸取少数情况下促进吸取①.pＨ的影响。药物容易吸取的条件：解离度小,脂溶性大药物解离限度取决于环境的pH值及自身解离常数（pＫａ）。任何弱酸或弱碱性药物，都有最佳吸取pH范围。弱酸类磺胺、保泰松、水杨酸、呋喃妥因、巴比妥类胃液中易吸取弱碱类麻黄碱、茶碱、奎尼丁、安替比林胃液中难吸取并用两药，一药改变胃肠道pＨ值，另药吸取受影响②离子的作用含二价或三价金属离子的化合物在胃肠道内可发生药物互相作用，形成络合物。例如,含镁、铝的抗酸药可明显减少氟喹诺酮类药在胃肠道的吸取。服美乐士(Maｌox)后2４h，口服环丙沙星,后者峰浓度显著下降。在服用依诺沙星2h或8ｈ后给予抗酸药，生物运用度无明显变化。三硅酸镁使地高辛的吸取减少99.5%;碳酸镁使其减少15.2％；如须同服,两药要分开服,间隔时间尽也许长离子互换树脂，如降胆宁(cｏleｓtipol),消胆胺（cholesｔyraｍｉnｅ）等能与多种药物发生互相作用。消胆胺易与洋地黄毒苷（digｉtoxin)、地高辛（diｇoｘin）、乙酰水杨酸(acetyｌsａｌicｙlｉｃaｃｉd)、保泰松（ｐheｎylbutaｚoｎe)、华法林(ｗarｆａrin)甲状腺素(thyroxｉn)等药的酸性分子有很强的亲和力,结合成难溶的复合物。③胃的排空和肠蠕动。胃肠排空速率能明显影响药物在小肠的吸取。胃肠道蠕动加快,药物不久到小肠,药物起效快，但也许吸取不完全。相反，胃肠道的蠕动减慢,药物到达小肠的时间延长，药起效慢,但也许吸取完全。例如，丙胺太林(proｐａnthelｉne)与地高辛同用灭吐灵(metoｃloprａmiｄe)与地高辛并用④药物损害肠道的吸取机能。一些能损害肠道粘膜吸取机能的药物，如环磷酰胺(ｃyclophosｐhamide）、对氨基水杨酸（parａ-aｍｉｎosalicｙｌicaｃidPAS)、新霉素(nｅomycinｅ)与另一些药并用，使后者的吸取减少。如PAＳ与利福平（rifａmpiciｎ)合用疗效减少所以建议异烟肼而不是PＡS与利福平使用。⑤口服药物与进食时间有许多药物的生物运用度受食物的影响，一些药物必须与食物一起摄入以减少对胃肠的刺激,而有些药物则必须空腹服用才可达成抱负的吸取。关于口服药物与进食时间的关系，现举例如下:需餐前空腹服用的药物：(１）降血糖药糖尿病患者进餐后血糖值升高,达成峰值。为了控制餐后高血糖,降糖药需在餐前半小时服用。如格列齐特、格列毗啧、格列幢酮等。一日服用一次的降搪药，如格列毗啧控释片、格列美服、罗格列酮等,则宜在早餐前半小时服用。ａ一糖苷酶克制剂，如阿卡波糖等。其降血糖机制是在小肠上皮刷状缘与食物中碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，克制双糖转化为单糖,从而减慢葡萄搪的生成速度并延缓葡萄搪的吸取,使血搪峰值下降，故需在餐前即刻服用或与前几口食物同服。(2）消化系统药物大多在餐前服用。如促胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普胺、真沙比利；胃肠解痉药如澳丙胺大林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等。胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶秘、胶体拘概酸秘等。空腹服用使药物充足作用于胃壁。其他尚有:大黄苏打、丙谷胺、奥美拉哩、药用碳等均餐前服用。(3)空腹服用生物运用度高的药物抗菌药中多数药物的吸取受食物影响。空腹服用生物运用度高，吸取迅速。如青霉素类:阿真西林、氟氯西林、舒他西林等，头饱菌素类:头饱拉定、头饱克洛等;喳诺酮类:诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等;大环内酷类：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。另需空腹服用的药物尚有:卡托普利、阿斯咪唑、异烟肼、利福平等。肠溶片均需空腹服用，以使药物快速进入肠道崩解吸取。治疗骨质疏松的从膦酸盐骨溶克制药,如依替膦酸二钠、羟乙膦酸钠、阿仑膦酸钠等需两餐间服用。此类药物的吸取受食物影响，且药物自身对胃肠道又有刺激作用,所以半空腹时服用效果最佳，不良反映小。需餐时服用的药物。与食物同服能更好地发挥药效的,如上所述的阿卡波糖，减肥药奥利司他,助消化药康彼利,利胆药熊去氧胆酸,保肝药必需磷脂(易善力)等;与食物同服可增长药物生物运用度的,如伊曲康唑、酮康唑等，进食引起胃酸分泌,酸性环境中有助于其吸取:与食物同服可使个别患者特别严重的胃肠道反映减轻,如非甾体抗炎药吲哚美辛、舒林酸等。需餐后服用的药物(１)刺激性药物重要对胃肠道粘膜有刺激,有损伤，易引起胃肠道反映的药物,如易诱发溃疡的非甾体抗炎药(必要时与食物同服)：阿司匹林、萘普生等；组胺Ｈ1一受体阻断药:异丙嗪、苯海拉明、特非那丁等;铁制剂补血药：葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁等；化痰平喘药:氨溴索、氯化胺、氨茶碱等。由于进食可引起胃酸分泌增长，故中和胃酸的药物(如铝碳酸镁）亦需餐后服用。(2)餐后服用可使药物生物运用度增长的，如普萘洛尔、苯妥英钠、螺内酯、氢氯噻嗪、维生素B2等。一般未特别强调需餐前或餐时服用的药物，均可餐后半小时服用。但需要注意的是若一日三次给药仅按“餐”服药势必导致白天血药浓度过高,而夜间达不到有效血药浓度，故应以最佳服药时间为原则,尽量间隔8小时,如早上、下午、晚上3次给药,这样血药浓度平稳,药效可靠。11,举例说明药物在代谢过程中的互相作用？答：1.细胞色素Ｐ4５0(cytochroｍeP450；CYP450)酶系与药物互相作用细胞色素Ｐ4５０（微粒体酶)（肝药酶)Ⅰ型酶混合功能氧化酶催化氧化还原和水解反映Ⅱ型酶催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化酶促作用:应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增长,从而使某些药物的代谢加速药酶诱导剂药物代谢增强活性降低─────────────────乙醇(嗜酒者）苯巴比妥、氯磺丙脲、苯妥英、甲磺丁脲、华法令巴比妥类维生素Ｄ、皮质类固醇、环孢菌素、洋地黄毒苷、安乃近、强力霉素、三环抗抑郁药、苯妥英、保泰松、华法令注意癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病。服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，服用苯巴比妥，哮喘发作次数增长。异烟肼产生肝毒性代谢产物,若与卡马西平合用,将加重异烟肼的肝毒性。酶抑作用：某些药物克制肝药酶活性，使一些经肝药酶代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。应监测病人的血药浓度或调整用药剂量，以减少其潜在毒性。常见药酶克制剂引起药物互相作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药酶克制剂药物代谢下降活性增强─────────────────────氯霉素双香豆素、苯妥英、甲苯磺丁甲氰咪胍苯二氮卓类、环孢菌素、5－氟脲嘧啶、利多卡因、吗啡、美沙酮、度冷丁、苯巴比妥、双香豆素氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲红霉素卡马西平、环孢菌素、华法令强的松龙双香豆素、甲苯磺丁脲心得安利多卡因━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━２．单胺氧化酶克制剂（MＡOＩs）单胺氧化酶(monoamｉｎｅoｘｉdase;ＭAO）去甲肾上腺素(NA）、肾上腺素、酪胺、多巴胺、5－羟色胺等化合物进行氧化脱胺的专属性酶存在于肾上腺素能神经末梢、肝、肠等组织中MAOIｓ分类：肼类环己甲肼、苯乙肼、右异苯乙肼卡巴肼、异唑肼等。非肼类苯环丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令苄甲吲胺酯、端基克星等MAOIs抗抑郁症作用机制克制MAO,减少CNS内单胺类神经递质的降解，而相对提高中枢单胺类递质水平，患者则会情绪提高，产生抗抑郁作用与单胺氧化酶有关的药物互相作用苯丙环胺等MAＯIs与拟交感胺合用血压忽然升高，甚至高血压危象。苯乙肼等MＡOIs与利血平合用MAOIs促进NA能神经元NA的蓄积利血平则促进其释放如必须使用,应密切观测有无高血压及中枢兴奋的表现。３.与黄嘌呤氧化酶有关的药物互相作用硫唑嘌呤(azaｔhｉoｐurine)和巯嘌呤（ｍercaｐtopｕrine)通过黄嘌呤氧化酶转变为无活性的代谢物。别嘌呤醇(alｌopuｒinｏl)可克制该酶的活性。如同时服用别嘌