围手术期的抗凝治疗ACCP-8指南解读

围手术期的抗凝治疗

ACCP8指南解读服用抗凝药物的患者围手术期间的用药是手术科室的常见矛盾服用口服抗凝药或抗血小板药物的患者在围手术期是否需临时停药，是手术或其他有创性操作中的常见问题。骨科手术神经外科手术泌尿外科手术心外科手术口腔科/皮肤科/眼科……慢性房颤心脏机械瓣深静脉血栓冠心病支架植入高凝倾向……华法林阿司匹林氯吡格雷肝素低分子肝素……围手术期的出血风险

高出血风险的手术骨科大手术（髋/膝成型术）早期骨科手术的出血发生率极高，在对112例行关节置换术的患者的随访中，出血并发症的总发生率达30％，其中术后6天内的出血并发症达45％。1神经外科手术（颅内/脊髓手术）动物研究中发现，行开颅手术的大鼠，术后第2天予肝素化，颅内出血的发生率为18％；术后4－7天起予肝素化，颅内出血为10％；术后10－14天予肝素化，颅内出血的发生率为0。21.JBoneJointSurgAm1989;71:1130–1134.2.JNeurosurg63:959–962,19853.BritishJofUrol(1990),66,85-87.4.Circulation.2002Sep24;106(12Suppl1):I19-22.围手术期的出血风险

高出血风险的手术泌尿外科手术（前列腺/膀胱手术）205例行前列腺切除术的患者中，16例发生出血。出血的患者中应用阿司匹林的比例（31％）显著高于未发生出血的患者。3心脏手术1008例接受普通肝素抗凝的急诊心脏手术的ACS患者，因出血而再入院或再手术的发生率为3.7％。4人造心脏瓣膜手术的患者，围手术期仍接受口服抗凝药（华法林），血栓并发症的发生率为10％，且均未发生于住院期间，但术中和术后出血并发症的发生率达13％。围手术期的出血风险

出血风险较低，但抗凝仍需谨慎的手术结肠息肉切除对1989-1996年的14575例患者进行回顾性分析，息肉切除术后出现的下消化道出血共83例（0.57％）。发生出血并发症的患者中，32.5％服用阿司匹林，10.8％服用NSAIDs，12％服用华法林，12％使用激素，18％应用肝素。年龄、直径>2cm的无蒂息肉是出血的独立危险因素。1围手术期的出血风险

出血风险较低，但抗凝仍需谨慎的手术前列腺或肾脏穿刺由于血管丰富和内源性尿激酶的作用，可导致穿刺后出血无论患者是否服用抗凝药物，血尿的发生率均接近50％；而直肠出血的发生率大于10％。2心脏起搏器或ICD植入锁骨下肌肉层的分离、缺乏烧灼止血、囊袋组织的缝合均可导致囊袋血肿。围手术期停用抗凝药物的血栓风险暂停华法林的危害：卒中：可导致70％的患者致残或死亡。1机械瓣血栓：可导致15％的患者死亡。2心肌缺血：死亡风险增加2-4倍。3暂停抗血小板药物的风险：ACS患者在出院后的前6个月中，死亡、再梗和卒中等缺血事件的风险仍高达6％。药物涂层支架植入6个月内，停用阿司匹林或氯吡格雷均显著增加冠脉支架内血栓和心梗的风险。4GeertsWHetal.Chest.2004;126:338S-400S.血栓风险评估

高危因素高龄长期制动,瘫痪肥胖吸烟静脉曲张妊娠,产后激素治疗大手术多发创伤内科急症,心衰,呼吸衰竭恶性肿瘤既往血栓史中心静脉置管原发或获得性血栓形成倾向未采取预防措施情况下

不同手术患者中深静脉血栓的发生率患者组别研究数患者人数DVT发生率%择期髋关节置换术多发性创伤全膝关节置换术髋骨骨折脊髓损伤耻骨后前列腺根治术普外科神经外科妇科手术恶性肿瘤心梗1747159854544851536541805458335431028029718051504744353225222222血栓风险与出血风险的平衡应用抗凝药物的出血风险围手术期继续应用抗凝药物或抗血小板药物导致出血风险增加。停用抗凝药物的血栓风险恢复抗凝的时间推迟，导致患者血栓栓塞的风险增加。围手术期的抗凝治疗应根据患者的血栓风险个体化评估血栓高危首先考虑预防栓塞不停用抗凝治疗或改用过渡抗凝治疗血栓中危个体化风险评估个体化抗凝策略血栓低危首先考虑出血避免应用过渡抗凝或减量应用围手术期抗凝治疗的原则术前停用术后恢复过渡抗凝调整剂量加强监测原则一术前停用如患者拟行大手术或创伤性操作，为了使抗凝药物的残余作用最低，应于术前停用抗凝治疗，从而降低术中出血的风险。不具有心血管事件高危风险的患者，外科术前可停用抗血小板药物。具有心血管事件高危风险的患者，如拟行非心脏手术，推荐在手术期间继续应用阿司匹林。华法林的半衰期为36－42h，应于术前5天起停用。一项在603例服用华法林的患者中进行的回顾性研究发现，手术前未停用华法林的患者，大出血的发生率为9.5％。INR>3.0的患者出血并发症显著高于INR<2.0的患者（OR＝1.6）。1一项研究发现，224例拟行手术的患者，停用华法林5天后，仅7％（15例）INR仍升高（>1.5）。2停用华法林的患者，如术前1-2天INR仍>1.5，推荐给予小剂量（1-2mg）口服VitK以使INR降至正常。BrJHaematol2003;123:676–682Circulation2004;110:1658–1663患者手术或操作前如需临时停用阿司匹林，应在术前7-10天停用。虽然阿司匹林的半衰期仅15-20分钟，但由于其对环氧化酶1（COX-1）的抑制为不可逆的，因此其作用持续7-10天（相当于血小板的寿命）。停用阿司匹林4-5天后，约50％的血小板恢复正常功能；7-10天后，>90％的血小板恢复正常功能。接受氯吡格雷的患者，应于术前7-10天停用。氯吡格雷的半衰期为8小时，但其对腺苷二磷酸（ADP）受体介导的血小板活性和聚集的抑制也为不可逆的，因此也应在术前7-10天暂停，以使血小板功能恢复。服用西洛他唑（培达）的患者，由于西洛他唑的半衰期为10h，而其药代动力学是剂量依赖型，因此应于术前2－3天停用西洛他唑（5倍半衰期）。服用NSAID类药物的患者，由于对环氧化酶介导的血小板功能的抑制是可逆的，因此应于术前5倍半衰期时停用。半衰期常见药物停药时间2～6h布洛芬、双氯芬酸（扶他林、英太青）、吲哚美辛等手术当日停7～15h奈普生、塞来昔布（西乐葆）等术前2－3日停>20h美洛西康（莫比可）、萘丁美酮、吡罗西康等术前10天停用一项随机对照研究显示，髋部骨折手术与关节置换术的患者，围手术期应用阿司匹林患者的大出血风险高于未应用阿司匹林的患者（2.9％vs.2.4％，p＝0.04）。一项在200例腹部手术患者中进行的回顾性研究发现，由于阿司匹林导致血小板功能异常的患者中，22％出现围手术期出血，而正常血小板功能的患者中仅为7％。在行支气管镜检查的患者中进行的前瞻性队列研究发现，活检后中重度出血发生率，在服用氯吡格雷的患者中为61％，同时服用氯吡格雷和阿司匹林的患者中为100％，而未使用抗血小板药物的患者中仅为2％。服用抗血小板药物的患者

行非心脏手术的出血风险服用抗血小板药物的患者

拟行冠脉搭桥手术（CABG）如患者拟行CABG，推荐手术期间继续应用阿司匹林；如阿司匹林于术前已停用，则推荐CABG术后6-48h内恢复应用。观察性研究发现，围手术期间继续应用阿司匹林导致纵膈出血、输血的风险增加。但一项大型队列研究也发现，术前5天内应用阿司匹林可使术后死亡率下降，且不增加因出血而再次手术的风险。如患者拟行CABG，推荐术前至少5天停用氯吡格雷。CRUSADE研究入组了2855例NSTEMI患者，其中87％行CABG术，术前5天内均服用了氯吡格雷，70％的患者需输血4U以上。CURE研究的亚组分析提示，CABG术前5天内服用氯吡格雷，导致大出血的风险增加50％。原则二术后恢复术后恢复应用抗凝治疗，低分子肝素需3-5小时达到最大抗凝效果；华法林需2-3天达到抗凝效果；维持剂量的氯吡格雷需3-7天达到抑制血小板聚集的峰值。术后恢复应用华法林，约需48小时达到抗凝效果（INR>1.5）。建议在术后12-24小时（当天夜间或次日早晨）恢复应用华法林。在224例术后恢复应用华法林的患者中，前两天服用术前原剂量的2倍，平均达到治疗效果INR的天数为4.6天。AnnInternMed1995;122:40–42Circulation2004;110:1658–1663术前停用阿司匹林的患者，推荐术后24h（或术后第二天早晨）恢复应用阿司匹林。术前停用氯吡格雷的患者，如术中有效止血，推荐术后24h（或术后第二天早晨）恢复应用氯吡格雷。术后恢复应用氯吡格雷，可采用维持剂量（75mg/d），约5-10天达到血小板功能的最大抑制。也可采用负荷剂量（300－600mg），则可于2-15h达到最大抑制。JAmCollCardiol2006;47:939–943原则三过渡抗凝应对患者的血栓风险进行个体化评估，以决定是否于围手术期采用过渡抗凝。服用华法林患者的血栓风险评估风险分层机械瓣房颤VTE高危血栓风险>10%/y所有二尖瓣置换老式主动脉瓣置换（球笼型瓣或单页倾碟瓣

）近期（6个月）卒中或TIACHADS2评分5-6近期（3个月内）卒中或TIA风湿性瓣膜病近期（3个月）VTE严重高凝倾向（如蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏，抗磷脂综合征，多发畸形等）中危血栓风险4～10％/y双叶主动脉瓣置换伴以下危险因素之一：房颤、既往卒中或TIA史、高血压、糖尿病、充血性心衰、年龄>75岁CHADS2评分3-4既往3-12月内发生VTE非严重的高凝状态复发VTE肿瘤活动（6个月内治疗或缓解）低危血栓风险<4％/y双叶主动脉瓣置换不伴房颤等其他卒中危险因素CHADS2评分0-2（且无既往卒中或TIA）1年前曾发生VTE，无其他危险因素应根据血栓风险分层决定

停用华法林期间的过渡治疗血栓栓塞风险为高危的患者，停用华法林的同时，推荐给予治疗剂量的低分子肝素皮下注射或静脉普通肝素作为过渡抗凝；且低分子肝素优于普通肝素。一项回顾性研究发现，690例由于拟行消化内镜检查而暂时停用华法林的患者，1个月的随访期中，11例发生了卒中（1.6％）。而接受过渡抗凝的患者，围手术期全部动脉血栓栓塞的风险为0.57％

(95%CI:0.26–1.1)。血栓栓塞风险为中危的患者，停用华法林时，推荐给予治疗剂量的低分子肝素皮下注射，治疗剂量的静脉普通肝素，或低剂量低分子肝素皮下注射作为过渡抗凝；治疗剂量的低分子肝素优于其他治疗。血栓栓塞风险为低危的患者，停用华法林时，推荐给予低剂量低分子肝素皮下注射作为过渡抗凝或不进行过渡抗凝。在一项1077例患者的登记研究中，围手术期接受低剂量低分子肝素或普通肝素过渡治疗的患者，与接受普通剂量的患者相比，出血风险显著降低。(OR0.46;CI:0.20–1.01)。过渡抗凝常用剂量治疗剂量的普通肝素：250IU/kgbid或根据APTT调节（1.5－2.0）治疗剂量的低分子肝素：依诺肝素：1.5mg/kgqd或1mg/kgbid达肝素：200IU/kgqd或100IU/kgbid低剂量的普通肝素：5,000IUbid低剂量的低分子肝素：依诺肝素：30mgbid达肝素：5000IUqd术前停用过渡抗凝以低分子肝素皮下注射作为过渡抗凝的患者，最后一次给药应在术前24h，且剂量应为全剂量的一半。低分子肝素的半衰期约4－5小时，故应在术前20－25小时左右停用（5倍半衰期）。不推荐常规监测抗Xa因子水平。以普通肝素作为过渡抗凝的患者，应在术前4h停用普通肝素。普通肝素的半衰期约45min，故应在术前4小时左右停用（5倍半衰期）。术后恢复过渡抗凝应该根据不同的出血风险和术中术后止血情况来决定个体化的术后抗凝开始时间。PROSPECT研究发现，在260例以治疗剂量的低分子肝素作为过渡抗凝治疗的患者中，根据手术方式分为大手术（手术时间>1h）与小手术（手术时间<1h），术后12－24小时起恢复抗凝，220例行小手术或操作的患者中，仅1例发生大出血；而40例大手术的患者中，大出血率达20％（8例）。较小手术或操作的患者，如术中有效止血，在接受治疗剂量低分子肝素作为过渡抗凝时，推荐术后24h即开始给予抗凝。大手术或高出血风险的手术患者，推荐以下：延迟至术后48-72小时开始给予治疗剂量的低分子肝素/普通肝素给予低剂量的低分子肝素/普通肝素围手术期不给予抗凝JThrombHaemost2007;5:2211–2218原则四调整剂量有证据证实围手术期应用低剂量（预防剂量）低分子肝素或普通肝素可有效预防静脉血栓，但该剂量对于预防动脉血栓栓塞事件仍缺乏证据。术后应用快速作用的过渡抗凝药物（如低分子肝素或普通肝素），仍有增加出血的风险。延迟术后给药的时间（术后48h），或减少剂量可降低该出血风险。原则五加强监测术前服用华法林的患者，停用华法林后，应至少于术前1-2天进行一次INR检测，已确保INR达到或接近正常范围。术后，当抗凝效果接近达到范围时，也应检测INR，以明确是否可停用LMWH或普通肝素。服用抗血小板药物的患者，不推荐常规检测血小板功能。大手术或操作患者，在术后2周内仍有潜在的血栓/出血相关并发症可能，因此患者出院后仍需加强随访。常见问题（一）服用抗凝药物的患者，如需急诊手术，或出现大出血，如何拮抗抗凝效果？服用华法林的患者，如需要行急诊手术，可给予低剂量（2.5-5mg）静脉或口服VitK。如需立即拮抗抗凝效果，可在VitK基础上再给予新鲜冰冻血浆或浓缩凝血酶原。服用阿司匹林或氯吡格雷的患者，如因手术出现额外的或威胁生命的围手术期出血，推