第一章-卤化反应

药物合成反应新乡医学院药学院Telmail:wuliqiang@武利强明德

博学

至爱

致用绪论一、药物合成反应的研究对象、内容、任务和作用二、药物合成反应的发展过程三、药物合成反应的分类方法及所用原料四、药物合成反应的学习方法一、药物合成反应的研究对象、内容、任务和作用

研究对象：以有机合成药物为研究对象。内容：讨论药物合成反应的机理，反应物结构、反应条件与方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限制。探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。一、药物合成反应的研究对象、内容、任务和作用

任务和作用：帮助人们以科学方法，采用良好的药物合成反应，设计药物的合成路线；根据生产实际和科学试验，筛选决策药物的工艺路线（具有生产价值的合成路线），并力将各反应条件控制在最佳状态。从而实现有机合成药物生产过程的最优化。上市工业化一、药物合成反应的研究对象、内容、任务和作用报刊上常说20世纪有六大技术：无线电、半导体、计算机和网络等信息技术；基因重组、克隆和生物芯片等生物技术；核科学和核武器技术；航空航天技术和导弹；激光技术；纳米技术。但却很少有人提到包括新药物、新材料、高分子和化肥的化学合成技术。上述六大技术如果缺少一二个，人类照样生存，但如没有合成氨和尿素的技术，世界60亿人口有一半要饿死。没有合成抗生素和新药物，人类平均寿命要缩短25年。没有合成纤维、合成橡胶、合成塑料，人类生活要受到很大影响。没有合成大量新分子新材料，上述六大技术根本无法实现。我们应该理直气壮地大力宣传20世纪有七大技术，第一是化学合成技术。现代有机药物合成化学(有机合成化学)在生命科学中占据极其重要的地位，它的发展将没有终点，并将永远不会有终点。

二、药物合成反应的发展过程1828~1917年经典合成时期1917~1972年合成艺术时期1972以后进入科学设计时期推动有机合成的三件大事:尿素的合成(Wohler)有机化合物结构理论的建立包括：碳的四价和成键和苯的结构(Kekule)碳价键的正四面体构型(vaurHoff）1.尿素的合成（1828年，德国化学家维勒）有机化学的开始异氰酸铵

2.苯胺紫,箐染料,茵红,靛蓝的合成(1856年)苯胺紫第一个箐染料（照相软片的增感剂）茵红(2a）和靛蓝(3b）3.颠茄酮的合成

1)1902年，德国化学家维尔斯泰特

(1915年获Noble化学奖）21steps,overallyield0.7%2）1917年，英国化学家Robinson(1947年获Noble化学奖）3steps,overallyield90%Robinson为什么能是发现这条合成路线？MannichReaction(1912)4.20世纪50年代NMR技术的应用5.利血平，胆甾醇，维生素B12和红霉素的合成

在Woodward及Eschenmoser领导下,经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。

维生素B12和红霉素的合成

（Woodward,1977年）

如果说Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。E.J.Corey,科里

(1990年获Noble化学奖)6.逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)7.海葵毒素的合成（1987）C129H223N3O54,分子量2680，64个手性中心，可能的异构体是2718.紫杉醇（Taxol)的全合成（1994)9.组合化学合成理论和技术。

组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体,并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思,根据组合原理,系统反复连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(compoundlibrary),然后,运用组合原理,以巧妙的手段对库成分进行筛选优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。

有结构兴趣的非天然产物的合成三、药物合成反应的分类方法及所用原料（一）药物合成反应的分类方法：1、按新键的形成分类：碳-氢键、碳-卤键、碳-氧键、碳-氮键等形成反应2、按引入的原子、基团或采用的试剂分类：（1)按引入的原子、基团不同可分为：卤化、磺化、消化、重氮化、酰化、烃化等反应。

（2）按采用的试剂和原料不同分类：氧化、还原、水解、醇解、氨解、缩合、环和等反应3、按反应机理分类：亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等三、药物合成反应的分类方法及所用原料（二）药物合成中的原料1、反应物中有有机物和无机物时，有机物为作用物，无机物为试剂2、反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化合物为作用物，另一化合物为试剂3、反应物均为有机物，且新生成的键为碳-碳键时，可任意指定作用物、试剂（三）试剂的分类1、按试剂的功能和作用分为：卤化剂、磺化剂、消化剂、重氮化剂、酰化剂、烃化剂、氧化剂、还原剂、相转移催化剂等2、按反应机理分为：亲电试剂、亲核试剂、游离基。1.对重要的基础有机反应要能够熟练运用新化合物的合成比葫芦画瓢逆合成分析跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。3.学习别人的思路，创造性地借鉴和运用

四、药物合成反应的学习方法教材：

《药物合成反应》闻韧编参考书目：《精细有机合成单元反应与合成设计》郝素娥编《有机化学》《新编有机合成化学》黄宪编《有机合成反应（上、下册）》王葆仁编《有机合成设计》斯图尔特ㆍ沃伦编参考资料

第一章

卤化反应

HalogenationReaction

概述定义：在有机化合物分子中建立C-X，得到含卤化合物的反应

工业应用：20世纪20年代以后

1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成

1931年：工业生产氟氯甲烷

1958年：氧化氯化法合成卤代烷

现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂

1.制备含卤素的有机药物

2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体糖皮质激素醋酸可的松

3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性

卤化反应在有机合成中的用途卤化反应的类型

加成反应：卤素或卤化氢与有机分子的不饱和键发生加成生成卤化物的反应。取代反应：有机物分子中的氢原子被卤素原子所取代生成卤化物的反应。置换反应：有机分子中氢原子以外的其他原子或基团被卤素原子取代生成卤化物的反应。卤化反应的类型

亲电加成-大多数不饱和烃的卤加成反应属于此机理亲电取代-芳烃和羰基α-位的直接卤代；亲核取代-醇羟基、羧羟基和其他官能团的卤置换反应；自由基反应-饱和烃、苄位和烯丙位的卤代反应、某些不饱和烃的溴化氢（HBr）加成以及羧基、重氮基的卤置换等。

注意：不同种类卤素的活性和碳—卤键稳定性的差异等因素导致卤化反应不同的特点。

常用的卤化剂卤素（X2）：Cl2、Br2次卤酸（HOX）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：

如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）

N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（HX）：HCl、HBr第一节不饱和烃的卤加成反应学习内容：卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢对不饱和键的加成反应基本要求：掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理、反应条件与产物之间的关系以及应用实例。一、卤素对烯烃的加成反应

概述

烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义。碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之一，我们将重点介绍。

F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应F2光引发下的自由基反应碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。热稳定性、光稳定性都很差I21.卤素与烯烃的亲电加成反应（1）反应历程：第一步：卤正离子向π键进攻，形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态。

第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的反式加成产物。注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。

碳正离子的稳定性：叔>仲>伯连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。例1.主要产物对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。（2）影响反应的因素：

a.烯键邻近基团与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。

烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。推电子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸电子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—Xb.卤素活泼性

Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。c.溶剂常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。d.温度反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。立体化学问题顺式环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-）加成（why?）

2.卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例2：3.卤素与炔烃的加成得反式二卤烯烃二、次卤酸及其酯对烯烃的加成次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成β-卤醇。2.反应机理选择性与卤素加成相同。3.次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的β-卤醇的衍生物。三、N-卤代酰胺与烯烃的加成是制备β-卤醇的又一重要方法。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2.特点：

卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供，

—OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四种常用的N-卤代酰胺：

N-溴（氯）代乙酰胺

N-溴（氯）代丁二酰亚胺4.定位：遵循马氏规则注：一个从烯烃制备α-溴酮的很好方法！（β-溴醇）（α-溴酮）例：四、卤化氢与烯烃的加成卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成（1）反应历程：（2）影响反应定位方向的主要因素

a.活性中间体碳正离子的稳定性氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。

叔碳正离子>仲碳正离子>伯碳正离子即：R3C+>R2HC+>RH2C+

b.烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。2.溴化氢对烯烃的自由基加成历程反应的定位：反马氏规则碳自由基的稳定性顺序：叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·

碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！

在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。

利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物。3.卤化氢对炔烃的加成五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应反马氏加成炔烃的硼氢化－卤解反应来说，反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而异。如1－辛炔经过硼氢化，用碘和氢氧化钠水溶液作用生成E碘代烯烃。总结-不饱和烃的卤加成反应1）离子型加成反应a)加成反应符合马尔科大尼科夫规则．亲电试剂加在含氢多的碳原子上b)反式加成c)生成的碳正离于越稳定，加成反应越容易进行。常用亲电试剂E+Y-

常用试剂XXCl2、Br2XOH(X2，H2O);(NBA,H2O);t-BuOCl,H2OHX卤化氢（HX）：HCl、HBrXOR(NBA,ROH);t-BuOCl,ROHXY互卤化合物（XYn):ICl,IBr3反马氏产物常见自由基通式2）自由基加成反应不饱和烃的卤加成反应3）协同加成反应不饱和烃的卤加成反应CF3CH2CHBr2第二节烃类的卤取代反应学习内容：卤素、N-卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、苄位和芳环上的氢的取代反应。基本要求：

掌握各类反应的反应机理、反应条件、影响反应的主要因素以及在精细化工中的应用。一、脂肪烃的卤取代反应1.烯丙位碳原子上的卤取代反应

2.苄位碳原子上的卤取代反应二、芳烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应

1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。烷烃中氢原子的活泼性顺序是：

叔氢＞仲氢＞伯氢！自由基的稳定性顺序：3＞2＞1＞CH3·不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：F>Cl>Br>I烷烃卤化时，卤原子的选择性是I＞Br＞Cl＞F

2.烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。

反应机理：自由基反应影响反应的因素（1）取代基

a.苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。如：苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多，原因正是如此。b.反应物分子中若存在多种烯丙位C-H键，同样，因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序为：叔碳自由基>仲碳自由基>伯碳自由基（2）卤化试剂常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中，NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点。（3）温度烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。（4）溶剂反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。二、芳烃的卤取代反应1.反应机理：离子型亲电取代反应首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成δ-络合物以及σ-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。2.亲电试剂的主要形式a.在反应中被极化的卤素分子b.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子c.由卤化剂提供的卤素正离子如NBS、HOX、酰基次卤酸酐等d.其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）3.影响反应的因素：（1）芳烃取代基：芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代的位置均有很大的影响。芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在单、双卤代阶段。芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的卤化试剂。（2）芳核：

含多余π电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤代反应比苯容易进行。反之，缺π电子的芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比较容易，可在较温和的条件下进行。（3）卤化试剂：F2直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于-78℃下进行，故无实用意义。I2单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。（1）去除HI：

a.加入氧化剂

b.加入碱性缓冲物质

c.加入金属氧化物（2）采用强碘化剂，如ICl(一氯化碘）等来提高碘正离子浓度。

杂环化合物反应活性与稳定性亲电取代活性稳定性相反78亲电取代反应位点亲核取代位点α位β位4位αγ位79吡啶的一些特殊性质齐齐巴宾反应吡啶与氨基钠反应，生成-氨基吡啶，如果位已被占据，则得-氨基吡啶，但产率很低。这个反应称为齐齐巴宾（Chichibabin）反应。吡啶环2-位和4-位甲基上氢有一定的酸性，相当于甲基酮中的甲基氢原子，因此，在酸或碱催化下能起烷基化反应。80N+

NaNH2PhCHONOH8182Skraup合成法苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相应于所用芳胺）、五氧化二砷或三氯化铁等氧化剂一起反应，生成喹啉。本合成法是合成喹啉及衍生物最重要的合成法。83甘油可用α，β-不饱和醛或酮或两分子乙醛代替硫酸可用其他酸替代硝基苯（相应于所用芳胺）可用五氧化二砷或三氯化铁等氧化剂替代苯胺环上间位有给电子取代基时，主要在给电子取代基的对位关环，得７－取代喹啉；当苯胺环上间位有吸电子取代基团时，则主要在吸电子取代基团的邻位关环，得５－取代喹啉8485868788芳环上的亲核取代反应

加成－消除机理：当芳环上具有强吸电子基，如硝基时，则在吸电子取代基邻或对对亡的原子或原于团，容易被其他亲核试剂进攻而发生取代反应。反应通常是亲该试剂先加到芳环上、形成负电荷离域的碳负离子活泼中间体。a）机理b)条件芳环上有强烈吸电子基团，如硝基c)取代部位：对位与邻位d)离去基团：卤素，烷氧基，硝基，氢原子芳环上的亲核取代反应

消除－加成机理：取代芳环在强碱环境下，容易发生苯炔中间体的反应。a）机理b)条件：强碱环境下，如氨基钠c)取代选择性：写出下列反应的反应历程芳环上的亲核取代反应

单分子消去：芳香族重氮盐的制备—重氮化反应伯芳胺在低温及强酸水溶液中，与亚硝酸作用生成重氮盐(diazotization)的反应称为重氮化反应。重氮化反应是制备芳基重氮盐最重要的方法。伯胺的引入：先硝化，后用铁粉还原，如选择性还原，可用NaSH,EtOH伯胺的保护：醋酐乙酰化，除去用酸的水溶液或碱的乙醇溶液95Note:重氮盐温度较高时易分解，故重氮化反应常在低温下进行。亚硝酸的存在会加速重氮盐的分解，故亚硝酸不能过量。重氮化反应须保持强酸性条件，以避免生成的重氮盐与未起反应的芳胺发生偶合反应。芳香族重氮盐的性质取代反应1.刚穆伯--巴赫曼反应定义：芳香重氮盐的芳基在碱性条件下（或在中性有机溶剂中）与其它芳香化合物偶联成联苯衍生物的反应称为刚穆伯--巴赫曼反应。

芳香化合物的芳基化芳基取代另一个芳环上的氢，称为芳基化反应.（自由基取代反应）orNaNO2-中性有机溶剂反应条件温和Ar-N2+Cl-+Ar1HNaOH-H2O-苯体系Ar-Ar1规律：芳环上有取代基时，偶联反应在取代基的邻对位发生。应用：是制备联苯和不对称联苯衍生物的重要方法.反应机理还原反应

重氮正离子作为亲电试剂，对芳环进行亲电取代反应，由偶氮基—N=N—将两个分子偶联起来，生成有颜色的偶氮化合物。

重氮正离子进攻酚羟基或二甲氨基的对位，如对位已有其它基团，则在邻位发生偶合：偶合反应重氮盐与酚或芳胺作用参加偶合反应的重氮盐，称为重氮组分；与其组合的酚和芳胺叫偶联组分。

弱碱性溶液中进行,若碱性太强(pH>10)则重氮盐将与碱作用生成不能进行偶合反应的重氮酸或重氮酸根负离子:

弱酸性或中性溶液中进行,酸性太强,胺则成为铵盐(强的间位定位基),使苯环电子云密度降低,不利于偶合反应的发生.邻位偶合反应:重氮盐和酚的偶合一般在（pH=8~10）重氮盐与芳胺的偶合一般在(pH=5~7)

重氮盐与伯胺或仲胺发生偶合反应,可以发生苯环上的氢取代,也可以发生氨基上的氢取代:若对位已有取代基,则重排生成邻氨基偶氮苯.重排

若重氮盐与间甲苯胺偶合,则主要发生苯环上的氢被取代(因为甲基增加苯环的活泼性);重氮盐与间苯二胺偶合也类似:偶合发生在活泼基团的对位重氮盐与b-萘胺偶合时,反应在1位上进行,如1位被占据,则不发生反应.重氮盐与a-萘酚或a-萘胺偶合,反应在4位上进行,若4位上已被占据,则在2位上进行.二、羧酸的α-卤取代反应一、醛、酮的α-卤取代反应第三节羰基化合物的卤取代反应学习内容：

卤化剂对羰基α位氢的卤取代反应。

一、醛、酮的α-卤取代反应羰基的α-H比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成α-卤代羰基化合物。

一、醛和酮的α-卤取代反应1．酮的α-卤取代反应（基础有机化学内容）反应机理：亲电取代，含酸催化和碱催化两种机理，和烯烃亲电加成相似（经烯醇形式反应）。第三节

羰基化合物的卤取代反应卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等反应介质（溶剂）：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等（1）酸催化的α-卤取代，需要适量的碱的参与，以帮助α-H的脱去。例：苯乙酮的溴化（2）在酸催化下不对称酮的α-卤代主要发生在与推电子基相连的α-碳原子上，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。

注：在α位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个α-碳原子上引入第二个卤原子相对困难。（3）而碱催化反应，α-卤代容易在与吸电子基相连的α-碳原子上进行，反应进行到α位彻底卤代为止。甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸的有效方法！(4)用溴素在酸催化下对酮进行α-溴代反应时，生成的溴化氢具有催化作用外，还具有还原作用，能消除α-溴代酮中的溴原子，使溴化反应的收率受到限制。同时通过烯醇互变异构的可逆过程，还可产生位置或立体异构体，见下例6：为避免HBr引起的还原或异构化，常在反应中加入以除出生成的HBr。(5)对于1,3-二羰基化合物，则反应总是发生在活性亚甲基上。四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）(6)α,β不饱和酮的α’卤取代反应2.醛的α-卤取代反应在酸或碱的催化下，醛基碳原子上的氢和α-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生。

为了得到预期的α-卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。

在少量1，4-二氧六环存在下，于-12~5℃，使醛与溴和二氧六环的络合物反应卤代铜与醛反应，可以较高收率得到α-卤代醛采用选择性的溴化试剂

对于不对称酮可以通过转化称烯醇或烯胺异构体，然后再进行卤化反应，则可提高区域选择性α-卤代的目的。二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应1．烯醇酯的卤化反应2．烯醇硅烷醚的卤化反应

通过烯醇硅醚化的优点：1）烯醇硅醚β-碳原子的亲核性比相应的烯醇酯强，这有利于卤化反应；2）不同的烯醇硅醚异构体的制备和分离比较简便。例1：烯醇硅醚的制备：DMA＝N,N-dimethylbenzenamine

可选择不同的反应条件来获得主要产物分别为动力学控制的或热力学控制的烯醇硅醚。在此基础上可以获得不同的卤代产物。例2．烯醇硅醚可以和卤素直接反应，完成α-卤代：

醛的烯醇硅醚用于α-卤代醛的制备：例3：

其机理一般认为是经卤素双键加成后再消除（脱除三甲基卤硅烷）而成。α-氟代的反应是非常特殊。

例5．用于α-氯代酮的制备：例4：氯代试剂：硫酰氟氯注意：生成烯胺的反应条件；α-取代少的烯胺具有较大的亲核性；发生加成后形成离子性化合物不溶于Tol中。3．烯胺的卤化反应

酮的烯胺衍生物的亲核能力比它们母体强，且在卤代反应中区域选择性常常不同于母体羰基化合物或其烯醇衍生物，故常常用于不对称酮的选择性α-卤代。例1：α-甲基环己酮与吗啉生成的烯胺例2：选择性制备取代较少的烯胺——烯胺的三氟醋酸盐在叔丁胺作用下

以上不对称甲基酮的选择性烯胺化；对水解使用亚硫酸氢钠的理解。三、羧酸或衍生物的α-卤取代反应活性氢：可直接进行α－卤取代反应。羧酸及其酯的α—氢原于活性较差，α—卤代反应较为困难。羧酸需先转化为酰卤，再卤化。一般需将羧酸先转化成α-氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行α-卤代。还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反应。Hell-Volhard-Zelinsky反应第四节卤素的置换反应学习内容：学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基的置换反应，以及其它官能团化合物（卤化物、芳香重氮盐化合物）的卤置换反应，掌握各类卤化剂的反应特点和应用范围。1.卤素置换羟基2.卤化物之间的卤素置换概述3.卤素置换羧基4.芳香重氮盐化合物的卤素置换反应一、醇的置换反应

1.醇与氢卤酸的反应(1)可逆反应使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提高。去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水ZnCl2，CaCl2恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等(2)反应活性：醇：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇

HX：HI>HBr>HCl(3)醇与碘的置换反应注：HI有较强的还原性，易将反应生成的碘代烃还原生成烃醇的碘置换一般用KI/H3PO4作为还原剂，也可以用I2/P的办法（4）醇的氯置换反应活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或HCl气体，而伯醇常用浓HCl-ZnCl2

进行反应。浓HCl-ZnCl2:Lucas试剂2.醇与氯化亚砜（SOCl2)的反应优点：反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的卤化烃。

（1）反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂。可加快反应速度。（2）SOCl2

与DMF（二甲基甲酰胺）合用，反应速度和选择性均大大提高。3.醇与卤化磷的反应4与其它卤化剂选择性的卤化苄位与烯丙位-OH二、酚羟基的卤素置换反应

酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和SOCl2均不能在酚的置换反应中有满意的效果。

一般需用强卤化剂，如PCl5，PCl5/POCl3

的混合物,或有机磷卤化物。活性：PCl5>POCl3

POCl3

活性弱，可用于杂环化合物的卤置换反应。（1）PCl5与酚羟基的卤置换反应温度不宜过高原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。（2）缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如喹啉环上羟基的卤置换。（3）置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂沸点较高，可在较高温度和不加压的条件下进行卤化。三、醚的卤置换反应氢卤酸(HI、KI/H3PO4、HBr)、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)等。直链醚很难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚。四、羧酸羟基的卤置换反应

a.羧酸的卤置换反应活性顺序：脂肪羧酸>芳香羧酸（芳香羧酸：具给电子基的>无取代的>具吸电子基的）b.卤化剂活性：

PX5>PX3>POX3(1)PCl5活性很大，尤其适用于具吸电子基的芳酸。(2)PCl3/PBr3活性比PCl5小，一般适用于脂肪酸的卤置换反应(3)氧氯化磷的活性更小，主要用于与活性大的羧酸盐反应四、羧酸的脱羧卤置换反应

（1）羧酸银盐的脱羧反应：Hunsdriecke反应

羧酸银在无水条件下，以CCl4为溶剂，与Br2或I2反应，脱去CO2，生成比羧酸少一个碳原子的卤代烃。要求绝对无水（2