第15章药物制剂分析

制剂分析第十五章第一节药物制剂分析的特点为了防治和诊断疾病的需要；为了保证药物用法和用量的准确；为了增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；药物制成制剂的目的一、为了延长药物的生物利用度；为了降低药物的毒性和副作用。片剂，注射剂，酊剂，栓剂，胶囊剂，软膏剂、乳膏剂、糊剂，眼用制剂，丸剂，植入剂，糖浆剂，气雾剂、粉雾剂、喷雾剂，膜剂，颗粒剂，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂，散剂，耳用制剂，鼻用制剂，洗剂、冲洗剂、灌肠剂，搽剂、涂剂、涂膜剂，凝胶剂，贴剂中国药典（2005年版）二部（21种）利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。制剂分析二、（一）定义符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂1.检验项目和要求不同制剂分析的特点（与原料药的区别）（二）例VitC原料制剂（片）[性状]熔点，比旋度外观颜色[鉴别]化学法，IR化学法[检查]溶液的澄清度与颜色溶液的颜色炽灼残渣重量差异铁，铜，重金属崩解时限[含量测定]碘量法碘量法一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”杂质检查的项目不同阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%杂质限量的要求不同含量表示方法及合格范围不同原料%标示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0红霉素≥920单位/g90.0～110.0片剂2.干扰组分多(要求方法具有一定的专属性)附加成份赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂复方磺胺甲恶唑碘胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV法(λ测254nm)注射剂：UV法(λ测306nm)硫酸阿托品（含量测定）原料：非水滴定法片剂注射剂酸性染料比色法3.主要成分含量低(要求方法具有一定的灵敏度)制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度4.含量测定结果的计算方法不同原料药：百分含量＝m测得量m取样量×100％片剂：标示量的百分含量每片含量×100％＝标示量m测得量m取样量×100％＝×平均片重标示量原料药含量测定结果的计算1.容量分析法（1）直接滴定法（2）剩余滴定法T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数

V——滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）

V0——滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）F——浓度校正因子ms——供试品的质量95：71．非那西丁含量测定：精密称取本品0.3630g加稀盐酸回流1小时后，放冷，用亚硝酸钠液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亚硝酸钠液（0.1mol/L）相当于17.92mg的C10H13O2N。计算非那西丁的含量为（E）A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%例：精密称取青霉素钾供试品0.4021g，按药典规定用剩余碱量法测定含量。先加入氢氧化钠液(0.1mol/L)25.00ml，回滴时消0.1015mol/l的盐酸液14.20ml，空白试验消耗0.1015mol/l的盐酸液24.68ml。求供试品的含量，每1ml氢氧化钠液(0.1mol/L)相当于37.25mg的青霉素钾。

2.紫外分光光度法（1）吸收系数法（2）对照法98：83．对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数()为715计算，即得。若样品称样量为m(g)，测得的吸收度为A，则含量百分率的计算式为（A）A.B.C.

D.

E.例：利血平的含量测定方法为：对照品溶液的制备精密称取利血平对照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取5m1，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备精密称取本品0.0205g，照对照品溶液同法制备。

测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（0.25mol/L）1.0ml与新制的0.3%亚硝酸钠溶液1.0ml，摇匀，置55℃水浴中加热30分钟，冷却后，各加新制的5%氨基磺酸铵溶液0.5ml，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；另取对照品溶液与供试品溶液各5ml，除不加0.3%亚硝酸钠溶液外，分别用同一方法处理后作为各自相应的空白，照分光光度法，在390±2nm的波长处分别测定吸收度，供试品溶液的吸收度为0.604，对照品溶液的吸收度为0.594，计算利血平的百分含量。片剂含量测定结果的计算

1.容量分析法

（1）直接滴定法（2）剩余滴定法

2.紫外分光光度法（1）吸收系数法（2）对照法

例：取司可巴比妥钠胶囊（标示量为0.1g）20粒，除去胶囊后测得内容物总重为3.0780g，称取0.1536g，按药典规定用溴量法测定。加入溴液（0.1mol/L）25ml，剩余的溴液用硫代硫酸钠液（0.1025mol/L）滴定到终点时，用去17.94ml。空白试验用去硫代硫酸钠液25.00ml。按每1ml溴液（0.1mol/L）

相当13.01mg的司可巴比妥钠，计算该胶囊中按标示量表示的百分含量。

注射液含量测定结果的计算1.容量分析法（1）直接滴定法（2）剩余滴定法

Vs——供试品的体积（ml）2.紫外分光光度法（1）吸收系数法（2）对照法95：81．中国药典（1990年版）规定维生素B12注射液规格为0.1mg／m1，含量测定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置lcm石英池中，以蒸馏水为空白，在361±1nm波长处吸收度为0.593，按为207计算维生素B12按标示量计算的百分含量为（C）A.90％B.92.5％C.95.5％D.97.5％E.99.5％例：用异烟肼比色法测定复方己酸孕酮注射液的含量。当己酸孕酮对照品的浓度为50g/ml，按中国药典规定显色后在380nm波长处测得吸收度为0.160。取标示量为250mg/ml(己酸孕酮)的供试品2ml配成100ml溶液，再稀释100倍后，按对照品显色法同样显色，测得吸收度为0.154。求供试品中己酸孕酮的含量为标示量的多少？

例：维生素C注射液（规格2ml：0.1g）的含量测定：精密量取本品2ml，加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液显兰色并持续30秒钟不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。计算维生素C注射液的标示量%。第二节片剂和注射剂的常规检查法一般检查一、（一）片剂片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂包衣片光亮度色泽均匀度包衣完整性1.性状色泽光洁度片形完整性硬度素片要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。

例取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。素片≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）规定2.重量差异药典附录定义每片重量与平均重量之差异糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查（3）规定超出限度片≤2片超出限度1倍片≤1片（2）方法

3.崩解时限药典附录用崩解仪测定定义固体制剂在规定的介质中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、软化）所需时间的限度素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′肠溶衣片=120′完整(盐酸液)≤60′崩解(缓冲液)（1）规定37℃泡腾片≤5′（15~25℃）（2）方法不合格时另取6片复试4.微生物限度规定药典附录微生物检定法细菌≤1000个/g霉菌≤100个/g大肠杆菌不得检出（二）注射剂液体制剂增加装量药典附录用干燥注射器抽取检查1.装量检查2.装量差异检查无菌粉末检查用5瓶，复试用10瓶用分析天平精密称定液体制剂卫生部《澄清度检查细则和判断标准》用伞棚式装置检查[WS1-362(B-121)-91]3.澄清度检查4.无菌检查微生物检定法5.pH检查用pH计检定片剂含量均匀度和溶出度检查二、（一）含量均匀度检查1.定义检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度凡检查此项的制剂不再检查重量差异2.方法与计算用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算A+1.8S=？S=标准差计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值(1)含量均匀度测定法与含量测定法相同(2)含量均匀度测定法与含量测定法不同3.判断标准（1）A+1.80S≤15.0另取20片复试,按30片计A+1.45S≤15.0（若改变限度，则改15.0）符合规定不符合规定符合规定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0重量差异试验含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀)小剂量片剂或教难混合均匀者检查指标片重差异每片含量偏离标示量的程度特点简便快速准确（二）溶出度检查1.定义（释放度、溶出速率）在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂2.方法取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量3.计算每片（个）溶出量相当于标示量的%4.判断标准(1)6片的溶出量均≥Q符合规定(2)Q＞仅1片＞Q-10%平均溶出量≥Q符合规定(3)仅1片＜Q-10%另取6片复试：12片中仅2片＜Q-10%平均溶出量≥Q符合规定注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查三、（一）注射剂中不溶性微粒的检查静脉滴注用注射液（装量＞100ml）（二）注射剂中油溶剂的检查酸值≤0.56碘值79~128皂化值185~200以植物油为溶剂第三节药物制剂中常见附加剂的干扰及其排除片剂中常见赋形剂的干扰和排除一、（一）糖类干扰:氧化还原滴定排除改用氧化电位稍低的氧化剂氧化剂氧化电位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44VHNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V硫酸亚铁

高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片

硫酸铈滴定法例（二）1.干扰配位滴定法OH-硬脂酸镁排除:（1）掩蔽法以硫酸奎宁片的含量测定为例测定原理掩蔽除去Mg2＋干扰释放金属离子适宜pH指示剂

Al3+5～6二甲酚橙Bi3+2～3儿茶酚紫Mg2+9.7～12络黑TpH＜9Mg2+不与EDTA反应pH＞12Mg2+Mg(OH)2（2）改变pH或指示剂2.干扰非水溶液滴定法排除（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg（2）提取分离法USP提取（4）蒸馏法（3）UV法硬脂酸镁无UV吸收BP△（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1过滤法水溶性药物2提取分离法注射剂中常见附加剂的干扰和排除二、pH值调节剂酸，碱渗透压调节剂氯化钠增溶剂钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂苯甲醇（防腐剂）抑菌剂三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份主药量大，附加成份不干扰容量法或重量法测定主药可溶于有机溶剂有机溶剂提取后测定主药量少光谱法或色谱法可选方法（一）抗氧剂Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC例VitC盐酸异丙嗪

盐酸氯丙嗪

干扰1UV法碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法氧化还原反应干扰2排除1加掩蔽剂丙酮或甲醛注甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时，宜选氧化电位低的氧化剂测定药物△△△△排除2加酸分解法使抗氧剂分解

排除3加弱氧化剂法H2O2、HNO3排除4提取分离法排除5改用其他方法测定如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亚硫酸钠)例重酒石酸间羟胺（二）等渗溶液Na+

对离子交换法有干扰Cl-对银量法有干扰复方乳酸钠注射液例（三）溶剂油油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收干扰排除（1）主药量大，取样量少稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照）（2）柱色谱或TLC法分离后测定（3）提取后HPLC法测定（4）容量法测定例维生素K1注射液含量测定ChP（1985）柱色谱——UV法ChP（1990）HPLC法（外标法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）丙酸睾酮注射液含量测定USP（21）柱色谱——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量测定△黄体酮注射液含量测定例ChP（2000）甲醇提取——HPLC法“移液管”停留15〃后移液管内剩余溶液为标示刻度外的体积“内容量移液管”移液管内净体积为标示刻度内体积（四）其他1.稳定剂例10%葡萄糖酸钙注射液氢氧化钙、乳酸干扰配位滴定法措施*规定加入量≤5.0%含钙量*规定本品含葡萄糖酸钙量应为标示量的97.0～107.0%2、防腐剂苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干扰UV法氧化还原滴定法酸碱滴定法3、溶剂水干扰非水溶液滴定法排除药物遇热稳定时蒸干后测定药物遇热会分解有机溶剂提取后测定第四节复方制剂分析复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂主要分析途径：不经分离，直接测定—要求各成分互不干扰经适当处理或分离后测定—各成分间干扰较大一、不经分离直接测定法（一）在不同条件下采用同一种测定法例：复方氢氧化铝片的含量测定处方：氧化铝245g三硅酸镁105g颠茄流浸膏2.6ml

制成1000片氧化铝取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。氧化镁精密称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2％氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。M+YMYKMY=Al3+KMY16.11Mg2+KMY8.64pH4.5时，EDTA-2Na只滴定Al3+pH6.2时，Al3+Al(OH)

↓

pH10时,EDTA-2Na滴定的是Mg2+（二）不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量例：复方碘口服液的含量测定处方：碘50g碘化钾100g水适量

制成1000ml碘精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。碘化钾取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色，取（VAgNO3－VNa2S2O3）计算。（三）采用专属性较强的方法测定各组分的含量

例：葡萄糖氯化钠注射液旋光分光光度法测葡萄糖的含量银量法测NaCl的含量

差示分光光度法双波长和三波长分光光度法解联立方程法吸收度比值法导数分光光度法正交函数分光光度法（四）计算分光光度法双波长分光光度法阿司匹林、非那西丁复方制剂中阿司匹林的测定阿司匹林、非那西丁复方制剂中非那西丁的测定二、经分离后测定各成分的含量常用的分离手段：提取分离法

色谱法：柱色谱、TLC、HPLCGC（一）提取分离后分别测定以复方阿司匹林片为例阿司匹林非那西丁咖啡因性质酸性水中不溶中性水中不溶弱碱性溶于稀酸方法两步滴定法亚硝酸钠滴定法剩余碘量法（二）柱分配色谱－UV法以复方阿司匹林片为例AOH-CH+硅藻土硅藻土PAUV或其他方法(中和法→剩余碱量法)P蒸干→溶解→UVCUV或其他方法(蒸干→溶解→碘量法)（三）TLC－薄层扫描

（四）HPLC复方制剂的常用方法（五）GC96:134.药物制剂的检查中

A、杂质检查项目应与原料药的检查项相同

B、杂质检查项目应与辅料的检查项相同

C、杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过程中引入或产生的杂质

D、不再进行杂质检查

E、除杂质检查外还应进行制剂学方面的有关检查12．片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰配位滴定法和非水滴定法测定其含量，消除的方