第六章烷基化

第六章烷基化1.概述1.1烷基化的定义

有机化合物分子中的C、N、O、P或S等原子上引入烃基的反应，叫做烃化反应。烃基：烷基（—R）------------最为重要，因此烃化又称烷基化。烯基（—C=C—）、炔基（—C≡C—）芳基（—Ar）取代烃基(—CH2COOH,—CH2CH2OH,—CH2CH2CN)1.2烷基化反应的类型芳环上的C—烷基化N—烷基化O—烷基化2.芳环上的C—烷基化2.1芳环上的C-烷基化的定义芳环上的C—烷基化：在催化剂作用下向芳环的碳原子上引入烷基，得到取代烷基芳烃的反应。付-克反应：Lewis酸催化作用下，芳烃及其衍生物与烯烃、卤烷、酰卤、酸酐等活性组分反应，形成新的C-C键的反应。引入烷基的反应叫付-克烷基化反应。引入酰基的反应叫付-克酰基化反应。2.2烷基化试剂卤烷烷基相同而卤素原子不同：RI>RBr>RCl卤素原子相同烷基不同：苄卤>R3CX>R2CHX>RCH2X>CH3X注：不能用卤带芳烃，如氯苯或溴苯来代替卤烷，因为连在芳环上的卤素反应活性较低，不能进行烷基化反应。烯烃烷化剂中生产成本最低、来源最广的原料，广泛用于芳烃、芳胺和酚类的C-烷基化。常用的烯烃有：乙烯、丙烯、异丁烯以及一些长链啊；α-烯烃。醇、醛和酮较弱的烷基化剂，醛酮用于合成二芳基或三芳基甲烷衍生物。2.3Catalyst(1)路易斯酸：主要指一些金属卤化物。活性：AlCl3>FeCl3>SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2作用：使烷基化剂强烈极化，以转变成活泼的亲电质点。最常用的路易斯酸为AlCl3优点：价廉易得，催化活性好。缺点：有大量的氯盐费酸液生成；有时由于副反应而不适于活泼芳烃（如：酚、胺类）的烷基化反应；另外无水AlCl3有极强的吸水性，遇水会立即分解放出氯化氢和大量的热，严重时引起爆炸。（2）质子酸：主要指氢氟酸、硫酸和磷酸等。催化活性：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4①无水HF活性很高，常温就可使烯烃和苯反应，且不易引起副反应。但是HF遇水后会有强腐蚀性，且价格较贵，从而限制了其应用，目前工业上主要用于十二烷基苯的合成。②以烯烃、醇、醛和酮为烷化剂时，广泛用硫酸作催化剂。用硫酸作催化剂时，必须特别注意选择合适的硫酸浓度，否则可能会发生芳烃的磺化，烷化剂的聚合、酯化、脱水和氧化等副反应。③磷酸是较缓和的催化剂，无水硫酸在高温时能脱水变成焦磷酸。工业上使用的磷酸多是将磷酸沉淀在硅藻土、硅胶或沸石载体上的固体磷酸催化剂，常用于烯烃的气相催化烷基化。由于磷酸的价格比三氯化铝、硫酸贵很多，限制了其应用。2.4反应历程和烷基化方法芳环上的亲电取代反应：2.4.1烯烃烷化法

————烯烃为烷化剂一般用质子酸作催化剂，工业中常用AlCl3。

工业上常用于芳烃、芳胺和酚类的C-烷基化（如大规模制备乙苯、异丙苯和高级烷基苯），常用的烯烃有乙烯、丙烯以及长链α-烯烃。2.4.2卤烷烷化法

————卤烷为烷化剂一般以AlCl3为催化剂。一般认为，当R为苄基、烯丙基或仲烷基时，比较容易生成离子对或离子络合物；当R为伯烷基时，往往不易生成R+，而是以分子络合物参加反应。工业上通常使用氯代高级烷烃与苯系物反应制备高级烷基苯。δδ+-δ2.4.3醇、醛或酮烷化法

————醇、醛或酮为烷化剂质子酸为催化剂烷化能力较弱，仅适用于苯、萘、酚及芳胺等活性芳烃的C-烷基化。2.5反应特点（1）连串反应由于烷基是供电子基团，芳环上引入烷基后因电子云密度增加而比原先的芳烃反应物更加活泼，有利于其进一步与烷化剂反应生成二取代烷基芳烃。但随着烷烃数目增多，空间效应会阻止进一步引入烷基，使反应速率减慢。一般来说，单烷基苯的烷基化速率比苯快，当苯环上取代基数目增加，由于空间效应，实际上四元以上取代烷基苯的生成很少。工业生产中，为了控制烷基苯和多烷基苯的生成量，必须选择适宜的催化剂和反应条件，其中最重要的是控制反应原料和烷基化剂的物质的量的比，常使苯过量较多，反应后再加以回收循环使用。

（2）可逆反应烷基苯在强酸催化剂存在下能发生烷基的歧化和转移，即苯环上的烷基可以从一个苯环上转移到另一个苯环上，或从一个位置转移到另一个位置上。工业上的应用：当苯量不足时，有利于二烷基或多烷基苯的生成；当苯过量时，有利于发生烷基转移，使多烷基苯向单烷基苯转化，因此可利用这一特性使副产物多烷基减少，并增加单烷基苯总收率。(3)碳正离子重排除乙烯外，用烯烃作烷基化剂时，总是引入带支链的烷基。如用正丙基氯在无水三氯化铝作催化剂与苯反应时，得到的正丙苯只有30%，而异丙苯却高达70%。2.6生产实例2.6.1异丙苯的生产异丙苯的主要用途是再经过氧化和分解，制备苯酚和丙酮。工业上丙烯和苯的连续烷基化用液相和气相两法均可生产。所用的苯需预先脱硫，以免影响催化的活性。3.N-烷基化3.1N-烷基化的定义N-烷基化：向氨或胺类氨基中的氮原子上引入烷基，生成烷基取代胺类（伯胺、仲胺、叔胺、季胺盐）的反应。R-Z为烷基化剂，包括醇、卤代烷、酯、烯烃、醛和酮、环氧乙烷等化合物。3.2反应历程和烷基化方法烃化试剂：醇、卤代烷、酯、烯烃、醛和酮、环氧乙烷等。3.2.1醇为烷化剂特点：（1）以R+为活性质点的亲电取代反应；（2）使用强酸性催化剂以提供质子；（3）受空间效应影响，以高碳醇对芳胺进行N-烷化，只得到一烷苯胺；（4）连串反应；（5）可逆反应。重要产品（1）N-甲基苯胺(2)N，N-二甲基苯胺3.2.2卤烷为烷化剂常用烷化剂：R-I>R-Br>R-Cl主要产品：N-乙基-N-苄基苯胺3.2.3酯为烷化剂用硫酸酯的N-烷化（1）可在-NH2的N上烷基化而不影响-OH（2)有多个烷基时，可根据N原子的碱性，选择性地对一个N烷基化（3）缺点：毒性大3.2.4环氧乙烷为烷化剂特点：（1）反应活性高，在N上引入-CH2CH2OH（2）酸催化反应（3）连串反应3.2.5烯烃为烷化剂Y:-CN-COOH-C=O-COOR催化剂酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等碱：三甲胺、三乙胺等酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等碱：三甲胺、三乙胺等酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等碱：三甲胺、三乙胺等催化剂酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等碱：三甲胺、三乙胺等3.2.6醛或酮为烷化剂醛（酮）与伯胺的胺化氢化，其脱水缩合反应和加氢还原反应可以同步完成，也可以分步完成，脱水缩合生成的亚胺还可以分离出来作为最终产品。羟基胺或亚胺的还原可以用氢气的液相催化回氢法，也可以用甲酸或其他还原剂。应用：3.2.7N-芳基化（芳氨基化）Ar-NH2+Y-Ar’Ar-NH-Ar’+HY(Y=Cl，NH2，OH)②用芳伯胺作烃化试剂①用芳卤化合物作烃化试剂③用酚类为烃化剂③用酚类为烃化剂①用芳卤化合物作烃化试剂②用芳伯胺作烃化试剂①用芳卤化合物作烃化试剂②用芳伯胺作烃化试剂①用芳卤化合物作烃化试剂4.O-烷基化4.1O-烷基化的定义醇羟基（R-OH）或酚羟基（Ar-OH）上的H被烃基取代，生成二烷基醚、烷基芳基醚或二芳基醚的反应。烷化试剂：醇（R-OH）、卤化烷（R-X）、环氧烷类等。产物：二烷基醚（R-O-R’）:R-OH的H被烷基取代（O-烷基化）烷基芳基醚（Ar-O-R）:Ar-OH的H被烷基取代（O-烷基化） R-OH的H被芳基取代（O-芳基化）二芳基醚（Ar-O-Ar’）:Ar-OH的H被芳基取代 （O-芳基化，芳氧基化）4.2醇羟基的烷基化4.2.1卤烷为烷化剂ROH+BRO○﹣RO+R’XR-O-R’+H○﹣○﹢ROH+R’XR-O-R’+HXBROH+R’XR-O-R’+HXBWilliamson醚合成方法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。4.2.2芳基磺酸酯为烷化剂主要是指芳磺酸酯，引入较大的烃基。

芳基磺酸酯作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，OTs（对甲苯磺酸基）是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鳖甘醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行O烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鳖甘醇。4.2.3环氧乙烷为烷化剂R为供电子基或苯，在a处断裂；R为吸电子基团得b处断裂产物。反应机理，碱催化：R为供电子基或苯，在a处断裂；R为吸电子基团得b处断裂产物。反应机理，碱催化：﹣○﹣○﹣○﹣○SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的C上。4.2.4烯烃为烷化剂,-CN,-COOR’,-COOH醇对烯烃双键进攻，加成生成醚。烯烃结构中若无极性基团，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。,-CN,-COOR’,-COOH4.3酚羟基的烷基化酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂。4.3.1卤烷为烷化剂卤代烃与酚在碱存在下，很易得到较高收率的酚醚，一般加NaOH即可形成芳氧负离子，或用NaCO3，KCO3作为除酸剂。应用：芳基脂肪醚的制备4.3.2硫酸二甲酯为烷化剂在碱性条件下，酚氧负