第2讲 房室模型

第二讲房室模型一、药物在体内的分布与排除（二室模型）二、三种群Volterra模型（三室模型）三、SARS模型1房室模型

药物动力学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。房室模型仅是进行药动学分析的一种抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把机体划分为一个或多个独立单元，可对药物在体内吸收、分布、消除的特性作出模式图，以建立数学模型，揭示其动态变化规律。1.假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型。2.假设药物进入机体后，瞬时就可在血液供应丰富的组织（如血液、肝、肾等）分布达到动态平衡，然后再在血液供应较少或血流较慢的组织（如脂肪、皮肤、骨骼等）分布达到动态平衡，此时可把这些组织分别称为中央室和周边室，即二室模型。2infectiverecoveredsusceptiblekl

将人群划分为三类（见右图）：易感染者、已感染者和已恢复者（recovered）。分别记t时刻的三类人数为s(t)、i(t)和r(t)，则可建立下面的三房室模型：三房室模型——SIR模型：单房室模型——Malthus模型与Logistic模型二房室模型——捕食（P-P）模型3一、药物在体内的分布与排除（二室模型）药物进入机体形成血药浓度(单位体积血液的药物量)血药浓度需保持在一定范围内——给药方案设计药物在体内吸收、分布和排除过程——药物动力学建立房室模型——药物动力学的基本步骤房室——机体的一部分，药物在一个房室内均匀分布(血药浓度为常数)，在房室间按一定规律转移

本节讨论二室模型——中心室(心、肺、肾等)和周边室(四肢、肌肉等)4中心室周边室给药排除模型假设中心室(1)和周边室(2),容积不变药物在房室间转移速率及向体外排除速率，与该室血药浓度成正比药物从体外进入中心室，在二室间相互转移,从中心室排出体外模型建立5线性常系数非齐次方程对应齐次方程通解模型建立6几种常见的给药方式1.快速静脉注射t=0

瞬时注射剂量D0的药物进入中心室,血药浓度立即为D0/V1给药速率f0(t)和初始条件初始条件：72.恒速静脉滴注t>T,c1(t)和c2(t)按指数规律趋于零药物以速率k0进入中心室0Tt££8吸收室中心室3.口服或肌肉注射相当于药物(剂量D0)先进入吸收室，吸收后进入中心室吸收室药量x0(t)9先估计参数：A,B,,由各种给药方式下的c1(t),c2(t)确定参数k12,k21,k13,V1,V2t=0快速静脉注射D0,在ti(i=1,2,n)测得c1(ti)由较大的用最小二乘法定A,由较小的用最小二乘法定B,反问题：10再估计参数:进入中心室的药物全部排除11注：

建立房室模型的目的是研究体内血药浓度的变化过程，确定诸如转移和排除速率系数等参数，为制定给药方案和计量大小提供依据。建模过程是将机理分析和测试分析相结合，先由机理分析确定方程的形式，再由测试数据估计参数。可根据需要选用一室模型、二室模型或多室模型，甚至非线性房室模型。

12二、三种群Volterra模型自然环境中的某一种生物的群体,生态学上称为种群。如果一个自然环境中有两个或两个以上种群生存,那么它们之间就要存在着或是相互竞争,或是相互依存,或是弱肉强食(食饵与捕食者)的关系,自然界中不同种群之间还存在着一种非常有趣的既有依存、又有制约的生存方式:种群甲靠丰富的自然资源生长,而种群乙靠捕食种群甲为生,种群丙又靠捕食种群乙为生,类似的现象还存在很多。假设:一个岛屿上栖居着食肉爬行动物和哺乳动物,又长着茂盛的植物,爬行动物以哺乳动物为食,哺乳动物又依赖植物生存,由此建立描述三种群数量变化规律的微分方程模型——三房室模型。13模型的建立

当植物、哺乳动物、爬行动物在一个自然环境中生存时,把植物、哺乳动物、爬行动物的数量分别记作x1(t),x2(t),x3(t)。若不考虑自然资源对植物的限制,植物独立生存时以指数规律增长,相对增长率为r1,即x(t)=r1x1,而哺乳动物的存在使植物的增长率减小,设减小的程度与捕食者数量成正比,于是植物的模型为:比例系数λ1

反映哺乳动物掠取植物的能力。(1)14哺乳动物离开植物无法生存,设它独自存在时死亡率为r2,即x2(t)=-r2x2,而植物的存在又为哺乳动物提供了食物,植物的存在相当于使哺乳动物的死亡率降低,且促使哺乳动物增长,设这种作用与植物的数量成正比,则有:比例系数λ2反映植物对哺乳动物的供养能力。(2)15哺乳动物又为爬行动物提供了食物,爬行动物的存在使哺乳动物的增长率减小,设减小的程度与爬行动物的数量成正比,于是(2)式右端应减去爬行动物对哺乳动物增长的阻滞作用,于是哺乳动物的模型应为:(3)比例系数μ反映爬行动物掠取哺乳动物的能力。16爬行动物离开哺乳动物无法生存,设它独自存在时死亡率为r3,即x3(t)=-r3x3,而哺乳动物的存在又为爬行动物提供了食物,相当于使爬行动物的死亡率降低,且促使爬行动物的增长,于是爬行动物的模型为:比例系数λ3反映哺乳动物对爬行动物的供养能力。(4)17方程(1)、(3)、(4)构成植物、哺乳动物、爬行动物三者依存、制约现象的数学模型,即(5)记植物、哺乳动物、爬行动物的初始数量分别为:x1(0)=x10,x2(0)=x20,x3(0)=x30(6)18微分方程组(5)没有解析解,可利用MatLab求微分方程组(5)的数值解,通过对数值结果和图形的观察,猜测它的解析解的构造;为求微分方程组(5)及初始条件(6)的数值解x1(t),x2(t),x3(t)(并作图),设r1=1,r2=0.5,r3=0.6,λ1=0.1,λ2=0.02,λ3=0.06,μ=0.1,x10=100,x20=40,x30=6,用MatLab软件编制程序如下:2.模型的求解19functionf=fun1(t,x);r1=1;r2=0.5;r3=0.6;lambda1=0.1;lambda2=0.02;lambda3=0.06;mu=0.1;f=[x(1)*(r1-lambda1*x(2));x(2)*(-r2+lambda2*x(1)-mu*x(3));x(3)*(-r3+lambda3*x(2))];[t,x]=ode45('fun1',[0,20],[100,40,6]);subplot(1,2,1)plot(t,x(:,1),'-',t,x(:,2),'-.',t,x(:,3),':')legend('x1(t)','x2(t)','x3(t)')gridsubplot(1,2,2)plot3(x(:,1),x(:,2),x(:,3))grid20从图中可以猜测x1(t),x2(t),x3(t)是周期函数,从数值解近似定出周期为6.25,用数值积分可以算出x1(t),x2(t),x3(t)在一个周期的平均值x1=71,x2=13,x3=11.213.模型的改进：(略)4.模型的评价若不考虑植物、哺乳动物、爬行动物对自身的阻滞增长作用,则从基本模型中可以得出,植物、哺乳动物、爬行动物的数量都是呈周期变化的。若考虑植物、哺乳动物、爬行动物对自身的阻滞增长作用,则从改进模型可望得出,植物、哺乳动物、爬行动物的数量当达到一定程度时,它们的数量都稳定在一定的范围内。说明植物、哺乳动物、爬行动物在满足一定的条件下,它们相互依存的数量变化最终都将趋于稳定。达到现实生活中的生态平衡。22题目：

SARS（严重急性呼吸道综合症,俗称：非典型肺炎）是21世纪第一个在世界范围内传播的传染病。SARS的爆发和蔓延给我国的经济发展和人民生活带来了很大影响，我们从中得到了许多重要的经验和教训，认识到定量地研究传染病的传播规律、为预测和控制传染病蔓延创造条件的重要性。请你们对SARS的传播建立数学模型，具体要求如下：（1）对附件1所提供的一个早期的模型，评价其合理性和实用性。三、SARS模型23（2）建立你们自己的模型，说明为什么优于附件1中的模型；特别要说明怎样才能建立一个真正能够预测以及能为预防和控制提供可靠、足够的信息的模型，这样做的困难在哪里？对于卫生部门所采取的措施做出评论，如：提前或延后5天采取严格的隔离措施，对疫情传播所造成的影响做出估计。附件2提供的数据供参考。（3）收集SARS对经济某个方面影响的数据，建立相应的数学模型并进行预测。附件3提供的数据供参考。（4）给当地报刊写一篇通俗短文，说明建立传染病数学模型的重要性。题目：24基本假设1)假设所考查人群的总数恒定，且无病源的输入和输出。2)将所考查人群分为现有病人、治愈者、死亡者、正常人四类。3)假设已治愈的患者二度感染的概率为0，即患者具有免疫能力，不考虑其再感染。4)假设所有患者均为“他人输入型”患者，即不考虑人群个体自身发病。5)假设各类人群在人群总体中分布均匀。6)假设已被隔离的人群之间不会发生交叉感染。7)不考虑隐性SARS患者，即只要感染上SARS病毒的患者最终都会表现出症状.25符号说明符号符号说明现有病人数累计病人数累计治愈人数累计死亡人数采取强制措施的时间病人的死亡率病人的治愈率采取控制措施后的隔离强度未被隔离的病人平均每人每天感染的人数26问题分析与准备

把人群分为四类：正常人群、患病人群、治愈人群和死亡人群，分别用、、和表示。

SARS的传播规律可分为“控前”和“控后”两个阶段，如图所示。

近乎自然的传播模式控制前控制后政府控制后的传播模式27

控前模型为近似于自然传播时的SIR模型，控后模型为介入隔离强度后的微分方程模型，两个模型中各类人的转化关系如图所示。28建立SIR和微分方程模型，先作一些数据上的准备。

SARS的死亡率和治愈率两个参数，一般只能通过医学界对治病机理的进一步研究加以控制，在短期内不会发生变化。根据附录2的所给的累计病人数、累计死亡人数、累计治愈人数，我们可以对和作最小平方误差估计。

死亡率治愈率作线性回归，得到

291.控前模型现有病人数假设某地区产生第一例SARS病人的时间为T0，在（T0,T）时段，是近乎于自由传播的时段，隔离强度为0，每个病人每天感染人数为一常数。考察(t,△t)时段内现有病人数的变化，应该等于△t时间段新增的病人数减去死亡和治愈的人数。新增病人

现有病人死亡和治愈病人30现有病人数的变化＝新增病人数－(死亡人数＋治愈人数)。我们设r为每个未被隔离的病人每天感染的人数，L1和L2分别为治愈率和死亡率。则有31于是有当△t→0时，累计死亡人数

死亡累计人数的变化＝新增死亡人数当△t→0时

32累计治愈人数

治愈累计人数的变化＝新增治愈人数。

累计病人数

累计病人数＝现有病人数＋累计死亡人数＋累计治愈人数33SARS传播的控前模型

342.控后模型

控后隔离强度从控前的0变为p。未被隔离的病人平均每人每天感染的人数r随时间逐渐变化，它从初始的最大值逐渐减小至客观存在的最小值，从参考文献中查到。设每个未被隔离的病人每天感染的人数设T为实施强力控制的时间（以天为单位）。

用来反映变化快慢，可以用附件2中的数据估计出它的大小。

35SARS传播的控后模型：

其中，

36为一客观参数，可以从文献中查到。由于3月5日第一例SARS进入北京，是记时的起点；4月20日即为37p和λ为待估计的参数

根据附件2中的数据，将各时刻累计病人数减去累计治愈人数再减去死亡人数，可得到现有病人数，估计p和λ的值。估计时我们按均方最小误差原则，用SPSS软件计算出其估计值分别为根据以上求出的解，作出了现有病人数、累计死亡人数、累计治愈人数、累计病人数的曲线图，如图所示。其中，打点的是实际公布数据。

3839404142模型检验与结果分析(1)灵敏度分析根据我们所建的模型，卫生部门通常可以采取两种方案对疫情进行有效控制。一是改变控制时间点T；二是改变控制强度P。现在我们分别考察他们对模型的影响。●隔离强度P对的模型影响图5隔离强度对的模型影响43隔离强度累计病人数55％699665％282775％1339表1由图5和表1可以看出：隔离强度75%与隔离强度65%相比，可使发病总人数减小1500人左右。隔离强度65%与隔离强度55%相比，可使发病总人数减小4000人左右。说明隔离强度，对疫情的传播具有极大的敏感度和相关性。

44●控制时间T对的模型影响

45图6控制时间对的模型影响46

表2控制时间累计病人数延后5天5382延后4天4729延后2天37334月20日2879提前2天2764提前4天1576提前5天1621由图6和表2可以看出：控制时间的提前或延后，对累计病人影响显著。说明控制时间T，对疫情的传播具有极大的敏感度和相关性。47

计算机模拟检验从以上曲线可以看出：计算机模拟结果与模型计算结果有着良好的一致性。本模型是可以信赖的SARS传播模型。

48模型的评价模型的优点：本文中所建立的是一个连续的微分方程模型，它从机理上准确地描述了每一时刻的现有病人、治愈者、死亡者的变化规律，消除了离散模型在处理非整数天数时的困难，机理合理、方法直观、实用，结果与实际数据拟合的很好。该模型根据附录给出的数据设置变量，各变量之间相互影响，关系明确；同时设定的参数合情合理，意义明确，消除了人为因素对模型结果的影响。建立的微分方程稳定性较好，给出了模型的收敛性条件，即隔离强度达到多少才能控制疫情，对政府的决策有指导意义。该模型针对不同隔离强度进行分段研究，能够方便有效的预测疫情趋势。欲对某疫区进行预测，只需对参数进行估计，给出初值带入方程即可。49模型的缺点：为了简化模型的复杂性，设定隔离强度，治愈率、死亡率等参数在一定阶段不发生变化，而实际情况下，随着感染人数的减少，其会发生变化，还需要针对具体情况做具体分析。模型给出的把人群的每一个个体、每一个地区视为相同的，忽略了性别、年龄结构以及地区差异对隔离措施强度、控制时间等参数的影响等，而事实上，个体免疫力与个体年龄因素有关的，同时不同地域对疫情的趋势也有影响，有待改进。忽略了人口流动给该地区传染病带来的影响，而实际上SARS的传染源多为输入性病人。如果考虑人口流动，模型要加以改进。50问题的推广与应用：传染病对人类的威胁与祸害由来已久，自从人类开始向文明社会迈进，病毒就已不断的袭击人类。当某种传染传染病病菌首次侵入缺乏患病经验的种群时，往往会爆发大规模的传入病，造成严重后果。虽然随着人类的医学研究的发展与突破，已经能够有效的防治和控制许多传染病，但是由于病毒的遗传与变异，可能会出现新的突发性传染病。51大面积、大规模突发性传染病具有蔓延迅速、来势凶猛、难以预防与治疗的特点。传染病流行过程的研究与其它学科有所不同，不能通过在人群中进行科学试验的方式获得科学准确的数据。在人群中作传染病试验，来取得传染病流行的数据的作法是极不人道也是不可行的。数学模型是研究传染病的重要工具它有助于研究影响疾病传播的社会和生物机理的相互作用，能使我们判断流行病传播过程各种因素的相互作用；能够帮助政府、医学界和科学界提供治疗和控制措施由于上述原因，我们通常主要依据机理的